[发明专利]去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯及其合成方法

说明书

去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯及其合成方法，其结构式如式I所示，式I所示的去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯具体结构包括：本发明的化合物分子结构引入了羧基，提高了水溶解性，稳定性；由于引入含氟基团，能使母体分子的物理性质、化学性质以及生物活性发生显著的变化，从而可增强药代动力学效力。此外，本发明的合成方法原料易得，非常易于操作实施。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯及其合成方法。

背景技术

斑蝥素(cantharidin,CA)是从芫菁科昆虫斑蝥体内提取的一种抗癌物质，对肝癌、卵巢癌、食道癌等有良好疗效，尤其对原发性肝癌有特殊的抑制作用。但由于斑蝥素的剧烈毒性，严重刺激人体泌尿系统和消化系统，在其临床应用方面有一定的局限性。人工合成的斑蝥素衍生物去甲斑蝥素(Norcantharidin,NCTD)，其构型与斑蝥素相同，但2，3位甲基被氢取代，毒副作用明显降低，不但能刺激骨髓而有升高白细胞的作用，同时具有保护肝细胞、增强免疫的作用，但是由于去甲斑蝥素在人体内滞留时间短，而稍过量即出现不良反应，剂量的限制很大程度上阻碍该药物发挥疗效。去甲斑蝥素酸钠是去甲斑蝥素在碱性条件下水解制得，化合物毒性明显降低，且药理作用明确，能够应用于临床。

因此，合成高效低毒的去甲斑蝥素衍生物，拓展斑蝥素类抗癌药物的种类意义重大，这已经成为现代中药的抗肿瘤研究热点。

“氟”是一个十分神奇的原子，它具有小的原子半径(介于氢原子和氧原子之间)，最大的电负性，因此将氟原子或含氟基团选择性地引入到药物先导分子中可以使母体分子的物理性质、化学性质以及生物活性发生显著的变化。据药物学家统计，将氟引入到药物先导分子之中可以使其成药的几率提高十倍，目前30-40％的农药含氟，20％的上市药物含氟，因此高效的合成一些生物活性分子的含氟类似物是获取高活性药物先导分子的有效手段，是新药研发的重要途径之一

目前，在斑蝥素中引入含氟基团的研究较少，同时为了寻找药效更好、毒性更小的抗肿瘤药物候选者，拓展斑蝥素类抗肿瘤药物的种类，我们设计将含氟基团引入到去甲斑蝥素中，合成了去甲斑蝥素含氟衍生物，为后续的抗癌活性筛选奠定基础。

发明内容

本发明的目的是提供一种去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯及其合成方法。

一种去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯，其结构式如式I所示，

式I所示的去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯具体结构包括：

一种去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯的合成方法，其特征在于：该合成方法包括以下步骤：

侧链四氟苯甲醇(化合物5)与去甲斑蝥素(化合物4)在有机溶剂中，一定温度条件下，通过有机碱作用，反应得到式I所示的去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯，合成路线见以下：

所述的四氟苯甲醇(化合物5)为2,3,4,5-四氟苯甲醇、2,3,4,6-四氟苯甲醇或2,3,5,6-四氟苯甲醇。

所述的有机碱为三乙胺或4-二甲氨基吡啶(缩写4-DMAP)；优选4-DMAP。

所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷(缩写DCM)；优选为DCM，温度优选为60℃。

所述的去甲斑蝥素(化合物4)的制备方法，包括以下步骤：

a)以呋喃为原料，与顺丁烯二酸酐(化合物1)在有机溶剂中反应得到5-烯去甲斑蝥素(化合物2)；

b)5-烯去甲斑蝥素(化合物2)在有机溶剂中与氢气加成反应即得到底物去甲斑蝥素(化合物4)，合成路线见以下：