[发明专利]一种替莫唑胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种替莫唑胺的制备方法，包括：N‑甲基脲与甲酰化试剂进行甲酰化反应，得到N‑甲基‑N’‑甲酰基脲，使其与2‑氨基‑2‑氰基乙酸乙酯在酸和溶剂体系中进行环化反应，得到1‑(甲基氨基甲酰基)‑5‑氨基咪唑‑4‑甲酸乙酯；再使其进行重氮化作用和环化的协同反应，得到3,4‑二氢‑3‑甲基‑4‑氧代咪唑并[5,1‑d]‑1,2,3,5‑四嗪‑8‑甲酸乙酯，进而与酰胺化试剂的溶液在催化剂的条件下进行酰胺化反应，得到替莫唑胺；该方法能够在较温和的反应条件下获得理想的收率和纯度，减少了副反应的发生，后处理较简单，同时所采用试剂原料更价廉易得、安全、环保，适于工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种替莫唑胺的制备方法。

背景技术

替莫唑胺(Temozolomide)是第一个口服有效的咪唑并四嗪类抗肿瘤药物，属于第二代具有抗肿瘤活性的烷化剂，口服后不需肝内代谢激活，易透过血脑屏障，耐受性好且与其他抗肿瘤药没有叠加毒性，与放射治疗具有协同疗效，适用于常规治疗后复发的恶性胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤或退行性星形细胞瘤，也是治疗转移性黑色素瘤的一线用药。替莫唑胺化学名为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺，化学结构式为：

有关替莫唑胺的制备方法已有多个文献和专利报道的不同工艺方法，各具特色和优缺点。

方法一(文献《Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 1，1998， vol.10，pp.1669-1676》、《Journal of Organic Chemistry 1986，vol.51，pp.3781-3788》、《Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 1，1995，vol.3，pp.249-252》、《Journal of Medicinal Chemistry 1984，vol.27，pp.196-201》、《Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996，vol.6，pp.185-188》、《Journalof Organic Chemistry 1997，vol.62，pp.7288-7294》、《Chemical Communications 1997，vol.4，pp.363-364》，专利WO2010058430A1、US5260291、US20060183898)， 5-氨基咪唑-4-甲酰胺通过重氮化然后与甲基异氰酸酯进行环化得到替莫唑胺；或者，5-氨基咪唑-4-甲酰胺在重氮化之后，与三甲基硅基异氰酸酯进行环化，再进行N-甲基化，同样得到替莫唑胺，合成路线如下：

5-氨基咪唑-4-甲酰胺也可以先与甲基异氰酸酯对接，得到中间体1-(甲基氨基甲酰基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺(式1)，然后进行重氮化并环化，如下：

方法二(文献《Journal of the Chemical Society Chemical Communications1994，vol.14，pp.1687-1688》)，5-氨基咪唑-4-甲酰胺通过重氮化然后与异氰酰乙酸乙酯对接进行环化构建合成替莫唑胺所需要的咪唑并四嗪环，或者先与异氰酰乙酸乙酯对接，再进行重氮化和环化反应来构建同样的咪唑并四嗪环，往下经过多步反应，得到替莫唑胺：

方法三(文献《MedChemComm 2018，vol.9，pp.545-553》，专利 WO2009077741A2)，首先制备异氰酰甲基三甲基硅乙基醚，然后与5-氨基咪唑 -4-甲酰胺经重氮化作用的重氮盐进行环化，得到替莫唑胺所需要的咪唑并四嗪环，往下经过各步反应，得到替莫唑胺，如下所示：