[发明专利]一种冠状病毒膜融合抑制剂及其药物用途

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种冠状病毒膜融合抑制剂。本发明所述冠状病毒膜融合抑制剂，用于制备预防和治疗冠状病毒所致疾病的药物组合物，所述药物组合物在预防和治疗冠状病毒所致疾病的用途。

技术领域

本发明涉及一种冠状病毒膜融合抑制剂及其药物用途。

背景技术

冠状病毒(CoV)是具有包膜的单股正链RNA病毒，分为α，β，γ和δ四个属，其中α与β属CoV只感染哺乳动物，而γ与δ属CoV主要感染禽类。目前知道有7种CoV感染人类(HCoV)，包括α属的229E和NL63，β属的OC43、HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV以及最近出现的2019-nCoV(SARS-CoV-2)。前4种HCoV是常见的全球性流行病原体，通常只引起普通的感冒症状，约占成人上呼吸道感染的10％至30％，但对儿童、老年人和免疫功能低下的患者仍可以造成严重甚至致命的疾；SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV则属于高致病病原体，能导致严重的肺部疾病，病死率高。

SARS-CoV病毒迅速蔓延到全世界29个国家和地区，累计确诊SARS病例超过8000人，患者死亡率大10％左右。基于2019-nCoV与SARS-CoV和蝙蝠冠状病毒SL-CoV-RaTG13分别具有79.5％和96％的序列同源性并使用相同的细胞受体(ACE2)，国际病毒分类委员会(ICTV)已将新冠病毒命名为SARS-CoV-2。该病毒比SARS-CoV具有更强的传播能力，截至2020年3月15日，国内已报告累计确诊病例81059人，其中3204例患者死亡；国外累计确诊病例已达64784人，死亡2641例，而且疫情呈现日益严重的局面。由于目前尚无针对冠状病毒的治疗药物和预防疫苗，给疫情防控带来巨大困难。

研究表明，位于冠状病毒表面的刺突状包膜糖蛋白(S蛋白)介导病毒对靶细胞的侵染过程，其S1亚基负责与细胞表面的受体结合，S2亚基则发挥病毒与细胞膜融合的功能。S2亚基在序列结构上依次含有融合肽(FP)、七肽重复域1(HR1)、七肽重复域2(HR2)和跨膜区(TM)等重要功能区。在病毒膜融合过程中，S2蛋白发生剧烈的构象变化，首先是FP暴露出来并插入到靶细胞膜，紧接着HR1形成三聚体螺旋，而HR2则反向折叠于HR1三聚体所形成的沟槽中，导致一个六螺旋束结构(6HB)以拉近病毒膜和细胞膜发生融合反应，从而使病毒的基因物质通过融合孔进入到靶细胞内。

研究发现，来源于众多病毒HR1和HR2区域的多肽可以作为病毒膜融合抑制剂，其作用机制就是竞争性地与处于融合前状态的融合蛋白结合，从而阻断6HB结构的形成。目前，艾滋病病毒(HIV)治疗药物T20(恩夫韦肽)是唯一一个美国FDA批准用于临床的病毒膜融合抑制剂，但针对该靶点的抗病毒药物研发一直备受重视。本发明科研团队一直致力于病毒膜融合抑制剂药物的研究与开发。为抗击新冠病毒疫情，发明人在2019-nCoV基因组序列公布的第一时间即开始膜融合抑制剂的设计与筛选工作。经过不懈努力，本发明最终研发出一组对2019-nCoV具有很强抑制活性的多肽类膜融合抑制剂，并且它们也能有效抑制SARS-CoV的感染。因此，本发明为进一步开发高致病性HCoV治疗药物提供了先导化合物。自2002年以来，自然界中广泛存在的冠状病毒已先后三次跨过宿主屏障感染人类，导致严重疾病，引起世界性流行，因此本发明成果可以为将来可能的新发疫情作战略储备。除SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV外，另外的四种HCoV虽然一般情况下致病性较低，但它们对儿童、老年人和免疫功能低下者仍会造成严重甚至致命的疾病，但目前临床上尚无特异性抗病毒药物。

发明内容

本发明提供了一种新的冠状病毒膜融合抑制剂及其用途。

为实现上述目的，本发明首先提供了一种结构I所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

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