[发明专利]含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明提供的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物为全新结构类型的钌化合物，该配合物对肝细胞癌的抑制活性较好，与顺铂相当，可作为先导化合物使用，为以钌为核心的多靶点创新抗肝细胞癌药物的研究提供了更多选择。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物及其制备方法和应用。

背景技术

以钌为核心的治疗剂是候选抗癌化合物中非常有前途的一类化疗剂，它呈现出良好的生物学特性，并且是铂类治疗剂的较好的辅助品。在过去的几十年，钌治疗剂已成功进入到临床研究，它们的抗肿瘤机理也已被报道。作为抗癌试剂，以钌为核心的试剂是可供选择的魅力分子，因为它们的不同作用方式，以及具有铂治疗试剂所没有的一些优点。钌化合物所具有的优良特点包括：i)对耐铂类试剂的细胞株有活性；ii)副作用低，源于相对于正常细胞，对癌细胞具有高选择性作用；iii)对肿瘤组织的高选择性作用会引起被肿瘤细胞选择性吸收而不被正常组织吸收；iv)可以模拟铁的作用方式同一些生物分子结合。一些钌试剂是临床开发当中极好的候选物，这源于它们的低细胞毒性和基因毒性、配体交换时不同的动力学特性、不同的转运作用机理以及高生物活性。

关于金属钌中心结合生物活性配体，两者发挥协同作用提高配体生物活性的例子目前已有多篇报道，在临床实践中，联合治疗是一个公认的概念，多因素疾病中许多例子采用联合药物或多靶点药物可以得到更成功的治疗。联合化疗治疗多种癌症的成功无疑起到了一定的作用，然而联合化疗有其局限性，因为每种药物都有其自身的药代动力学特征，因此整个治疗方案很难控制。而用于攻击多种生物靶点的药物(即多靶点药物)可以克服这一缺点。肝细胞癌为复杂、多因素疾病，由多个生化过程控制，病情进展快且致命，采用安全性、疗效较优的多靶点药物来治疗是较好的治疗策略。目前，现有抗肝细胞癌的药物仅有索拉菲尼(sorafenib)，它是被批准用于治疗晚期肝细胞癌药物，但其治疗效果远不理想，它延长寿命的平均时间仅为2.8个月，并产生一系列副作用。因此还需继续发现安全性、疗效较优的抗肝细胞癌化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物及其制备方法和应用，本发明提供的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物是一种潜在的多靶点药物，对肝细胞癌有良好的抑制活性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物，具有式Ⅰ所示结构：

优选的，所述含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物为晶体化合物，属于三斜晶系；空间群为P-1；晶胞参数为：α＝107.3570(10)°，β＝100.2960(10)°，γ＝114.7460(10)°；单胞体积为

优选的，所述含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的代表性键距和键角如表1所示：

表1含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的代表性键距和键角

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本发明还提供了上述技术方案所述的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的制备方法，包括如下步骤：

将盐酸二甲双胍、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、氢氧化钾和水混合，进行配体置换反应，得到含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物。

优选的，所述配体置换反应后还包括结晶，所述结晶的温度为3～5℃，时间为9～11天。

优选的，所述结晶后，还包括如下步骤：将所述结晶所得晶体进行甲醇洗涤和干燥。

优选的，所述配体置换反应的温度为室温，时间为25～35min。