[发明专利]1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂，包括多肽，所述的多肽具有如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列；其特征在于，还包括依次偶联在多肽N端的水溶性增强部分和渗透性增强部分。

2.如权利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂，其特征在于，所述的水溶性增强部分包括丙酸型PEG11。

3.如权利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂，其特征在于，所述的渗透性增强部分为脂肪酸、类固醇、维生素、糖类、氨基酸或转运体肽。

4.如权利要求3所述的1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂，其特征在于，所述的渗透性增强部分为硬脂酸。

5.如权利要求1-4中任意一项所述的1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂，其特征在于，化学式为：

6.如权利要求1-5中任意一项所述的1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)采用Fmoc固相合成法合成所述的多肽；

(2)将丙酸型PEG11的羧基与多肽的N端氨基脱水缩合，获得中间体；

(3)将硬脂酸的羧基与中间体的氨基脱水缩合，获得所述的1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂。

7.如权利要求6所述的1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)包括以下步骤：

(a)将2-氯三苯甲基氯树脂投料与固相合成反应管中，加入二氯甲烷，振荡30分钟溶胀树脂；

(b)抽去固相合成反应管中的二氯甲烷后，加入过量的Fmoc保护的酪氨酸，随后加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，接着加入过量的二异丙基乙胺，振荡80-120min，最后用甲醇封闭，抽去N,N-二甲基甲酰胺；

(c)向固相合成反应管中加入脱保护液，充分振荡后去掉反应液，并再次加入脱保护液，充分振荡，而后抽去脱保护液，取少量树脂，采用茚三酮法检测反应是否完成；待反应完成后用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷间歇洗涤树脂；

(d)向固相合成反应管中加入过量的Fmoc保护的脯氨酸和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，同时加入少量N,N-二甲基甲酰胺溶解，并立即加入过量的二异丙基乙胺，反应20-40min；取少量树脂，用茚三酮法检测脱水缩合反应是否完成；待反应完成后用用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷间歇洗涤树脂；

(e)重复步骤(c)和(d)，依次将过量的Fmoc保护的精氨酸、Fmoc保护的L-2-氨基己酸、Fmoc保护的甘氨酸加入固相合成反应管中，直至所有氨基酸都脱水缩合完毕，获得所述的多肽。

8.如权利要求7所述的1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)包括以下步骤：

(f)重复步骤(c)，脱去多肽N端的Fmoc保护基团；

(g)重复步骤(d)，将Fmoc保护的丙酸型PEG₁₁与多肽G{Nle}RPY-NH₂脱水缩合，获得中间体。

9.如权利要求7所述的1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)包括以下步骤：

(h)重复步骤(c)，脱去中间体上的Fmoc保护基团；

(i)重复步骤(d)，将Fmoc保护的硬脂酸与中间体脱水缩合；

(j)向固相合成反应管中加入切割剂，切割1.5-2.5h后，将多肽C端的羧基酰胺化，即获得所述的1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂。

10.如权利要求1-5中任意一项所述的1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂在制备免疫调节药物、血管保护药物或抗肿瘤药物中的应用。