[发明专利]一种酰腙类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种酰腙类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用，其具有通式L所示的结构：本发明中的化合物结构新颖，实验表明具有良好的神经氨酸酶抑制活性，有望用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种酰腙类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

神经氨酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，可以协助成熟的流感病毒脱离原来的宿主细胞去感染新的细胞。神经氨酸酶抑制剂可以同时抑制甲、乙型流感病毒，不易引起抗药性且耐受性好，可以有效阻断流感病毒的复制过程，在流感病毒的生命历程中扮演着重要角色。目前已经上市的神经氨酸酶抑制剂包括奥司他韦(Oseltamivir，达菲)、扎那米韦(Zanamivir，易乐韦)、帕拉米韦(Peramivir)和拉尼那米韦(Laninamivir)，其中奥司他韦是唯一口服有效的神经氨酸酶抑制剂。随着上述药物的使用，临床上出现了多种病毒变异株，且大多数变异株对上述药物会产生耐药性，因此，迫切需要开发新型耐药的神经氨酸酶抑制剂。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种新型的酰腙类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

本发明中，利用计算机虚拟筛选技术以及计算机辅助药物设计中的分子对接、分子动力学模拟等手段针对神经氨酸酶的结构进行设计，并且合成了结构新颖的神经氨酸酶抑制剂，最终对其进行神经氨酸酶抑制活性的测试。

一种酰腙类神经氨酸酶抑制剂，其具有式L所示的结构：

其中：Ar选自中的任意一种。

本发明还提供一种上述的神经氨酸酶抑制剂的制备方法，反应方程式如下所示：

本发明提供的酰腙类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，具体步骤包括：

(1)将间苯二甲醛在硼氢化钠作用下进行单还原生成式Ⅰ所示3-(羟甲基)苯甲醛；

(2)将式Ⅰ所示3-(羟甲基)苯甲醛与三溴化磷作用生成式Ⅱ所示3-(溴甲基)苯甲醛；

(3)将式Ⅱ所示3-(溴甲基)苯甲醛与取代苯酚在碳酸铯和碘化钾的作用下，在有机溶剂中加热生成式Ⅲ所示结构化合物；

(4)将草酸二乙酯与水合肼反应制备式Ⅳ所示草酸单乙酯酰肼；

(5)将式Ⅲ所示结构化合物与式Ⅳ所示草酸单乙酯酰肼在水中反应得到式Ⅴ所示结构化合物；

(6)将式Ⅴ所示结构化合物与N-(3-氨丙基)吗啉在有机溶剂中回流得到式L所示结构终产物。

上述步骤(1)中，间苯二甲醛与硼氢化钠的摩尔比为2:1～3:1，所用溶剂乙醇：四氢呋喃体积比为2:3，反应温度为冰浴。

上述步骤(2)中，式Ⅰ所示化合物3-(羟甲基)苯甲醛与三溴化磷的摩尔比为1:1.2，所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为冰浴。

上述步骤(3)中，式Ⅱ所示3-(溴甲基)苯甲醛、取代苯酚、碳酸铯和碘化钾的摩尔比为1:1.1:1.5:0.6，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为60℃。

上述步骤(4)中，草酸二乙酯与水合肼的摩尔比为2:1～3:1，所用溶剂为无水乙醇，反应温度为冰浴。

上述步骤(5)中，式Ⅲ所示结构化合物与式Ⅳ所示草酸单乙酯酰肼摩尔比为1:1.1～1:1.5，反应溶剂为水，反应温度为室温。