[发明专利]一种合成地屈孕酮的方法及化合物

说明书

本发明提供了一种新的地屈孕酮合成方法，以去氢孕烯醇酮为起始物料，制备羰基保护的去氢孕烯醇酮，然后通过光催化反应得到甲基构型翻转化合物，进一步经过脱保护、羟基氧化、和双键重排反应得到地屈孕酮。本发明的方法原料易得，收率高，反应条件简单温和，适合用于地屈孕酮的工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成领域，特别涉及一种地屈孕酮的新合成方法。

背景技术

地屈孕酮是一种人工合成的孕激素，可用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，如痛经，子宫内膜异位症，继发性闭经，月经周期不规则，功能失调性子宫出血，经前期综合征，孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产，黄体不足所致不孕症，是目前比较理想的孕激素药物。

文献Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas(1961),80:43-46报道了以3-羟基-孕甾-5,7-二烯-20-酮为原料，在四氢呋喃中用高压汞灯进行甾体B开关环反应完成10位角甲基由构型异构化翻转，产物经沃氏氧化和重排得到地屈孕酮。在光照这一步，使用了大量的四氢呋喃，有大量的原料剩余，整个光照的收率仅为10.6％，严重制约了后续反应的原料来源以及整个生产过程的效率。

文献Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas(1971),90:27-32报道了以黄体酮为原料通过乙二醇对双酮的保护，溴化，脱溴，高压汞灯光照再重排得到地屈孕酮的路线。这条路线中乙二醇的保护收率比较低(32％-67％The Journal of OrganicChemistry,1952,vol.17,p.1369,1373)，溴化和脱溴也存在很多的异构导致两步收率比较低(49％)，在关键的光照步骤收率也仅仅为22％，这个也为工业化造成很大困难。

2014年公开的中国专利(CN 102558272 B)报道中科院理化所基于上述双缩酮的内浸上行鼓泡式双滤光系统路线，光照原料总转化率为35.4～44.6％，光化学总收率为35.8～41.6％。

2014年的公开中国专利CN103848880 A也是中科院理化所对这一路线进行了反应装置上的优化。他们使用了双波长微流技术，最高的光化学总收率为46.3％

2008公开的专利CN101318982A台州万福制药有限公司以3-乙酰氧基-孕甾-5,7-二烯-20-酮的光化学反应，光化学收率比较低(30～35％)，究其原因可能是由于分子中的羰基会发生NorrishⅠ型和/或NorrishⅡ型等反应(《现代分子光化学》吴骊珠佟振合等译)，使得光照的产物杂质增加，目标产物收率偏低。

因此，10位角甲基构型异构化的中间体的高效率制备是地屈孕酮工业化生产的核心和关键步骤，高收率和高纯度的该中间体的制备仍需要进一步的探索。

发明内容

本发明提供一种地屈孕酮的新合成方法，可以高效合成地屈孕酮，有力解决了上述路线中的不足。

本发明以去氢孕烯醇酮为起始物料(DG-7)，制备羰基保护的去氢孕烯醇酮(DG-8)，然后通过光催化反应得到甲基构型翻转化合物DG-9，DG-9脱保护得到DG-10，DG-10经羟基氧化得到烯酮DG-11，DG-11酸性条件下双键重排得到地屈孕酮。

本发明的地屈孕酮合成路线如下：

其中所述R₁、R₂相同或不同地为烷基，可选地，R₁、R₂可以尾端相连接。