[发明专利]神经调节蛋白用于预防、治疗或延缓心力衰竭的方法和组合物

说明书

本发明涉及纽兰格林蛋白在制备用于预防、治疗或延缓人类心力衰竭的药物中的应用，以及所述用于预防、治疗或延缓人类心力衰竭的药物的使用方法。特别地，本发明提供了预防、治疗或延缓人类心力衰竭的方法，该方法是在患有心力衰竭的特殊人群中使用包含纽兰格林蛋白的药物。特别地，本发明提供了一种使用包含纽兰格林的药物治疗心力衰竭的方法。该方法包含在治疗之前首先对患者进行测试，然后根据测试结果提供恰当的治疗。当测试结果在一个最佳治疗范围时，患者适合通过施用有效剂量的纽兰格林来治疗心衰。

技术领域

本发明涉及纽兰格林蛋白在制备用于预防、治疗或延缓人类心力衰竭的药物中的应用，以及所述用于预防、治疗或延缓人类心力衰竭的药物的使用方法。特别地，本发明提供了预防、治疗或延缓人类心力衰竭的方法，该方法是在患有心力衰竭的特殊人群中使用包含纽兰格林蛋白的药物。特别地，本发明提供了一种使用包含纽兰格林的药物治疗心力衰竭的方法。该方法包含在治疗之前首先对患者进行测试，然后根据测试结果提供恰当的治疗。当测试结果在一个最佳治疗范围时，患者适合通过施用有效剂量的纽兰格林来治疗心衰。

发明背景

心力衰竭(heart failure，HF)是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征。目前治疗心衰的药物主要集中于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，这些血管舒张剂引起血管扩张、降低血压并减少心脏负荷。虽然使用ACE抑制剂后死亡率的百分数下降是具有统计学差异的，但实际的死亡率仅平均下降3％-4％，并且还有一些潜在的副作用。其他预防或治疗心衰的选择亦有相应的局限。比如，心脏移植显然比药物治疗更昂贵且更具侵入性，并且还进一步受有无供体心脏的限制。使用机械装置，比如双心室心脏起搏器，同样具有侵入性并且比较昂贵。因此，由于当前治疗手段的不足，人们需要有新的治疗方法。

一种很有前途的新的治疗手段涉及给心衰患者或有心衰风险的患者施用神经调节蛋白(neuregulin，NRG，纽兰格林；heregulin，HRG)，又叫神经胶质生长因子(glialgrowth factor,GGF),neu分化因子(new differentiation factor,NDF),为分子量在44KD左右的糖蛋白，它们在细胞间传递信号，是酪氨酸激酶受体ErbB家族的配体。神经调节蛋白家族含4个成员：NRG1，NRG2，NRG3，NRG4(Falls et al.,Exp Cell Res.284:14-30,2003)。NRGs涉及一系列生物学反应：刺激乳腺癌细胞分化和分泌乳汁蛋白；诱导神经嵴细胞分化成Schwann细胞；刺激骨骼肌细胞合成乙酰胆碱受体；并且促进心肌细胞成活和DNA合成。用纽兰格林基因严重缺陷的纯合子小鼠胚胎做活体研究证明纽兰格林对于心脏和神经发育是必须的。NRG1在神经系统、心脏和乳腺中起着重要作用，还有证据显示NRG1信号传递在其他一些器官系统的发育、功能以及人类疾病(包括精神分裂症和乳腺癌)的发病机理中起作用。NRG1有很多异构体。对基因突变小鼠(基因敲除小鼠)的研究说明在N末端区或表皮生长因子(EGF)类似区不同的异构体，其在体功能也不一样。本发明是以神经调节蛋白1β(NRG1β)为基础的。

神经调节蛋白1β为一跨膜蛋白(Holmes et al.,Science 256,1205-1210,1992)。膜外部分是N末端，包括免疫球蛋白类似区(Ig-like domain)和EGF类似区(EGF-likedomain)，膜内部分是C末端。在细胞外基质的金属蛋白酶作用下，神经调节蛋白的膜外部分可被酶切下来而呈游离状态，从而有利于和周围细胞表面的ErbB受体结合，激活相应的细胞信号传递。

ErbB受体家族也分为四类，ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4，它们都是跨膜蛋白，分子量在180-185KD附近。除ErbB2外，它们在膜外的N末端都含配体结合区；除ErbB3外，它们在膜内的C末端都含蛋白酪氨酸激酶活性。其中ErbB1是表皮生长因子的受体，ErbB3和ErbB4都是神经调节蛋白的受体。在神经调节蛋白的受体中，只有ErbB2和ErbB4在心脏表达量较高(Yarden et al.,Nat Rev Mol Cell Biol,2:127-137,2001)。