[发明专利]系列二噁烷并喹唑啉衍生物的制备方法

权利要求书

1.二噁烷并喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(a)：6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸的制备

以市售的化合物6-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯为原料，添加至装有无水二氯甲烷的圆底烧瓶中，搅拌至完全溶解，在40-50℃下分批加入碘三甲基硅烷；经过回流反应至少20个小时，冷却至室温，并向反应混合物中添加MeOH以除去多余的硅烷；旋蒸，并用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，得到化合物6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸；其中碘三甲基硅烷与6-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯的摩尔比为6.5:1；

步骤(b)：6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二恶-5-羧酸的制备

将6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸溶解在DMF中，加入碳酸钾常温搅拌半小时，向体系中滴加1,2-二溴乙烷，升温至60℃，TLC检测反应进程，待反应结束后，将混合液倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到化合物6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二恶-5-羧酸；每1mmol的6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸对应至少3mmol碳酸钾、0.12ml的1,2-二溴乙烷；

步骤(c)：2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备

将化合物6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二恶-5-羧酸添加至装有无水乙醇的圆底烧瓶中，搅拌至完全溶解，在60-100℃下分批加入乙酸甲脒；经过环化反应至少5个小时，冷却至室温；加入乙醇搅拌并抽滤得到固体，乙醇洗涤，干燥，得到化合物2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮；其中乙酸甲脒与6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二恶-5-羧酸的摩尔比为1.2:1；

步骤(d)：5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备

取2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮溶解于干燥的四氯化碳中，加热搅拌至完全溶解，并分批加入NBS和AIBN试剂，80℃下反应4-6个小时， 用薄层色谱法检测反应过程；反应结束后冷却，旋蒸，并用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥，得到5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮；每1mmol的2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮对应至少1.05mmolNBS、0.1mmolAIBN；

步骤(e)：5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(7H)-酮的制备

将5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮溶于四氢呋喃溶液中，搅拌10分钟至完全溶解，然后冰浴下在混合物中加入饱和氢氧化钠水溶液，在0℃下反应至少1个小时，用薄层色谱法检测反应过程；在反应结束时，旋蒸，并用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥， 得到纯品5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(7H)-酮；

步骤(f)：10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇的制备

向5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(7H)-酮化合物中加入氯化亚砜溶解，加热，回流反应4-6h，TLC检测反应进程；反应结束后，旋蒸去除氯化亚砜；将所得固体溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶柱分离纯化，得到纯品10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇；

步骤(g)：二噁烷并喹唑啉衍生物的制备

将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇用DMF溶解，加入碳酸钾，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至60-90℃，然后向体系中逐滴滴加R-X，反应6-8h，TLC检测反应进程， 反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到一系列二噁烷并喹唑啉衍生物；R-X中的R同下，X为卤素；每1mmol的10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇对应1-2mmol的R-X；

R为直链或支链烷烃、氮取代的直链烷烃、烷氧基取代的直链或支链烷烃、饱和环烷烃取代的直链烷烃、含氮氧饱和杂环基取代的直链或支链烷烃、N,N-二甲基氨丙基、四氢呋喃-3-氧基、1-甲基哌啶-4-甲基、3-环己基丙氧基、N,4-二甲基哌啶-1-甲酰胺基。