[发明专利]特异性针对人TSLP的抗体及其应用

说明书

本发明提供了一种结合人胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的抗体分子及其抗原结合片段，以及所述抗体分子或其抗原结合片段用于预防或治疗涉及TSLP高表达的用途。本发明的抗体分子及其抗原结合片段能够以高亲和力结合人TSLP，阻断TSLP与其受体之间的相互作用，且显著抑制树突状细胞分泌CCL17、OPG等趋化因子，可用于治疗与TSLP信号传递和/或TSLP细胞表达有关的疾病和病症，例如炎性疾病或肿瘤。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体而言，本发明涉及特异性结合胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的抗体分子及其抗原结合片段，以及所述抗体分子及其抗原结合片段的应用。

背景技术

胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是上皮细胞受到促炎性刺激产生的一种细胞因子，1994年Friend首次从胸腺基质细胞的培养上清中分离获得。人TSLP(hTSLP)具有异构体Ⅰ和异构体Ⅱ2种同型异构体，异构体Ⅰ为159个氨基酸的蛋白分子，异构体Ⅱ为60个氨基酸的蛋白分子。

TSLP受体(TSLPR)是一种二聚体，由IL-7R-α链和TSLPR-γ链组成。功能性TSLPR复合物由TSLPR和IL-7Rα组成，在人树突细胞和单核细胞中，只有TSLPR和IL-7Rα同时表达时，TSLP才能诱导细胞内Stat3和Stat5磷酸化。

研究发现，TSLP作用于树突状细胞(dendritic cell，DC)和肥大细胞，驱动机体致敏性炎症反应。TSLP可以支持B淋巴细胞的生长、分化以及T细胞增殖，尤其对树突状细胞的活化、分化、成熟和迁移起着重要的调控作用。体外研究显示TSLP能够活化CD11c树突状细胞，活化的DC能表达聚集Th2的化学因子TARC和MDC。另外，被TSLP激活的DC还可以启动CD4T细胞前体向Th2转化，这些Th2细胞能够产生过敏性因子IL-4、IL-5、IL-13和肿瘤坏死因子α，同时减少IL-10和IFN-γ的生成。hTSLP诱导的DC细胞营造Th2型微环境。hTSLP诱导DC细胞产生CCL17、CCL22等趋化CD4+Th2型细胞的趋化因子，也可诱导DC细胞表达OX40L，进而诱导T细胞表达IL-4、IL-5及IL-13。上皮细胞产生的TSLP可刺激外周血CD11c+DC显著上调CD40和CD80的表达。TSLP可激活效应细胞内Stat5分子等。

TSLP在过敏性哮喘发生发展中扮演重要角色，临床研究发现，哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中可检测到TSLP表达水平升高，并且同疾病的严重程度呈正相关，证实TSLP和人类哮喘病存在很大联系。同时，临床前数据也显示TSLP在哮喘疾病的发生发展过程中起到重要作用，靶向TSLP能抑制多个哮喘相关的生物学通路，包括IL-4、IL-5和IL-13；可以抑制下游T2细胞因子的释放和多种非T2细胞驱动的炎症反应。TSLP在炎症级联反应的早期上游活动，使其成为哮喘疾病治疗的一个明确靶点。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，通过杂交瘤筛选和人源化技术，获得对人TSLP具有高亲和力和高功能活性的新抗体。

针对上述技术问题，本发明的目的是提供一种抗人TSLP的抗体分子或其抗原结合片段，相比于现有抗TSLP抗体，所提供的抗体对人TSLP具有更高的亲和力和细胞活性。

本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供一种抗体分子或其抗原结合片段，所述抗体分子或其抗原结合片段包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)包含选自以下的重链CDR和轻链CDR的组合：

(1)依次示于SEQ ID NO:7、8、9的H-CDR1(GYTFTNY)、H-CDR2(NPGSGG)、H-CDR3(ESEVGEGFAY)；和，依次示于SEQ ID NO:10、11、12的L-CDR1(RASQDISNYLN)、L-CDR2(YTSTLHS)、L-CDR3(QQFDTLPYP)；