[发明专利]氟氧头孢钠的晶型、制备方法、药物组合物及应用

说明书

本发明提供一种氟氧头孢钠的晶型，所述晶型的X射线衍射图谱中包含以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.2°±0.2°和16.2°±0.2°。此外，本发明还公开了所述晶型化合物的制备方法、药物组合物以及它们在制备抗细菌感染药物中的应用。本发明的制备方法得到的新晶型与冻干工艺制备的无定形产品相比，新晶型的稳定性明显优于无定形形态的稳定性，这意味着本发明的晶型在有效期内有较少的降解杂质生成，以及较低的药品存储条件要求，具有良好的药用使用前景。

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域，尤其涉及一种氟氧头孢钠的新晶型、制备方法、药物组合物及应用。

背景技术

氟氧头孢钠是一种广谱的氧头孢烯类抗生素，由日本盐野义于1982年开发制备，对氧杂头孢烯母环7位与3位侧链进行了结构修饰，使其具备了对革兰氏阴性菌的活性，并且还进一步增强了对革兰氏阳性菌的活性。由于具备双硫醚结构，氟氧头孢钠表现出了较低的肾毒性。该药于1988年首次在日本上市。氟氧头孢钠属于广谱的氧杂头孢菌素抗菌药物，对β-内酰胺酶十分稳定，其抗菌谱和其它第三代头孢菌素相似。氟氧头孢对金葡菌的抗菌作用很强，特别是对耐药性金葡菌包括耐甲氧苯青霉素金葡菌(MRSA)抗菌作用很强；对革兰氏阳性菌、阴性菌的临床效果很好，并有一定量的氟氧头孢可透过血脑屏障而渗入脑脊液中，氟氧头孢钠为氧头孢烯类抗生素，临床使用以注射剂为主。按照其抗菌能力，被形容为第四代头孢菌素。

氟氧头孢钠化学名称为：(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-8氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，其分子式为C15H17F2N6NaO7S2，分子量：518.45，分子结构式如下：

氟氧头孢钠作为一种头孢类抗生素，具有头孢类抗生素共有的不稳定缺陷。其原料药需要在低温保存，且在2年的效期内均有一定的降解，这些降解产物是导致抗生素过敏的主要原因。

一种物质的稳定性主要是由其化学结构决定的，但也与其分子的堆砌方式有关，即晶型往往在很大程度上影响化学物质的稳定性。一般认为无定形形态物质的稳定性不如有一定晶态物质的稳定性好。为此考察研究氟氧头孢钠的晶型形态有助于找到增加其稳定性的方法，以降低杂质的降解生成，保障药物的用药安全。

现有的公开资料显示，氟氧头孢钠主要的生产工艺是冻干方式，经过我们研究证实冻干工艺生产的氟氧头孢钠晶型为无定形形式。其稳定性存在问题，需要低温保存。现有公开报道采用结晶方式生产氟氧头孢钠的工艺很少，最早由原研公司盐野义制药株式会社研发人员发表的论文The Journal of Antibiotics.4,p466-476(1985)，报道使用丙酮和二氯甲烷混合溶媒进行氟氧头孢钠结晶，晶体熔点为mp82.5～87.5℃。CN104327100A公开了使用二氯甲烷或乙酸乙酯作为溶剂进行结晶。然而，氟氧头孢钠容易与二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇等有机溶剂形成溶剂化结晶，无法干燥去除，有机溶剂的残留严重影响其药用价值。

目前未见有明确公开关于氟氧头孢钠晶型的资料。

为此我们通过大量实验研究，研究制备了一种氟氧头孢钠的新晶型，通过稳定性对比研究发现其稳定性远远好于冻干工艺生产的无定形产品。

发明内容

本发明采用新的结晶方法，制备了一种氟氧头孢钠的新晶型，该晶型相对现有技术制备的氟氧头孢钠晶型形式具有较好的稳定性优势。

本发明的一个目的是提供一种新的较为稳定的氟氧头孢钠的晶型。

本发明的另一个目的是提供所述氟氧头孢钠的晶型的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述氟氧头孢钠的晶型在制备抗细菌感染药物中的应用。

本发明的又一个目的是提供含有所述晶型的药物组合物及其应用。