[发明专利]一种伐度司他及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种伐度司他及其中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以3‑氯‑5‑(3‑氯苯基)‑2‑氰基吡啶为起始物料，经过水解反应，再经过缩合反应得到化合物所述中间体；所述中间体化合物可通过进一步反应得到vadadustat(伐度司他)；该方法路线短，原料简单易得，成本较低，反应条件较温和，适用于工业放大生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种伐度司他及其中间体的制备方法。

背景技术

伐度司他(Vadadustat)，CAS：1000025-07-9，化学名为N-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸，是一种口服低氧诱导因子(HIF)稳定剂，目前在3期临床试验中用于治疗与慢性肾病相关的贫血；其化学结构式为：

美国专利US20070299086公开的Vadadustat的合成路线：以3,5-二氯-2-氰基吡啶为起始原料，通过苄基取代反应、水解、偶联、氢化、取代、偶联、水解反应得到Vadadustat，路线共7步，总收率为9％。该路线较长，收率较低。其中第一步苄基取代反应条件苛刻，无法放大(微波反应，190℃)，另外还有氢化反应和偶联反应，总共需要5次柱层析纯化，操作不方便，成本高昂，路线不适合工业放大。

美国专利US20120309977公开的一种制备Vadadustat的合成路线：以3-氯苯棚酸和3,5-二氯-2-氰基吡啶为起始原料，通过催化偶联、甲氧基取代、氰基水解、缩合及酯水解反应得到Vadadustat，共5步反应，该路线中使用了贵金属Pd试剂，有强酸反应又有强碱反应，该反应环境对反应容器要求较高。

因此，仍然需要研究Vadadustat及其中间体的制备方法，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好，适用于工业放大生产的制备方法。

发明内容

本发明提供一种伐度司他及其中间体的制备方法，该中间体化合物(6)其结构如下所示：

本发明所述的制备方法，其可以以化合物(3)为起始物料，经过水解反应得到化合物(4)，化合物(4)与化合物(5)再经过缩合反应得到化合物(6)，化合物(6)可通过进一步水解反应得到vadadustat(伐度司他)。

具体的反应路线如下：

一方面，本发明提供一种伐度司他中间体化合物(6)的制备方法，

其包括，在反应溶剂中，在缩合剂存在下，化合物(4)和化合物(5)所示的甘氨酸甲酯或其盐进行反应，经过后处理，制得化合物(6)。本发明制备中间体化合物(6)的方法，反应条件温和，收率高，后处理简单，适合工业放大。

在一些实施方式中，所述缩合剂选自CDI、EDCI、DCC或PyBOP中的至少一种。在一些实施方式中，所述缩合剂为CDI，有利于目标产物的生成和获得。

在一些实施方式中，所述反应溶剂为有机溶剂，可选自DCM、DMSO、DMF、DMAC或THF中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为DCM，有利于反应进行和处理。

在一些实施方式中，所述化合物(4)与缩合剂摩尔比为1:1.0-1:3.0；或者摩尔比为1:1.2-1:2.0。

在一些实施方式中，所述化合物(4)与化合物(5)所示的甘氨酸甲酯或其盐的摩尔比为1:1.0-1:3.0；或者摩尔比为1:1.2-1:2.5；或者摩尔比为1:1.5-1:2.0。

在一些实施方式中，所述反应的反应温度为0℃-100℃；或者反应温度为10℃-80℃；或者反应温度为15℃-70℃；或者反应温度为20℃-60℃。