[发明专利]一种酸响应交联型聚合物前药及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种酸响应交联型聚合物前药及其制备方法和应用，所述酸响应交联型聚合物前药主要是由包含乙烯基烷基醚丙烯酸酯类单体及其衍生物与含羟基化疗药物通过酸响应型缩醛键连接，形成药物‑小分子复合物，然后再通过迈克尔加成反应与巯基化PEG连接，即得所述酸响应交联型聚合物前药。相对于现有技术，本发明通过对化疗药物进行修饰，制备出高载药量、高稳定性的酸响应交联型聚合物前药胶束，在抗肿瘤方面有着广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种酸响应交联型聚合物前药及其制备方法和应用，属于高分子材料学和药物制剂技术领域。

背景技术

载体系统的设计对于紫杉醇(PTX)，阿霉素(DOX)等难溶性化疗药物的应用是一个重要的挑战。在过去的几十年中，人们研制了各种各样的生物相容的纳米系统如聚合物前药、脂质体、聚合物胶束、囊泡和聚合物纳米粒子等用于难溶性化疗药物的安全可控释放。例如，紫杉醇前药可以通过可裂解的肽键，酯键或磷酸酯键将紫杉醇与亲水聚合物如聚乙二醇(PEG)、聚[N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺](PHPMA)、聚(L-谷氨酸)(PGlu)和透明质酸连起来。值得注意的是，PHPMA-PTX(PNU166945)和PGlu-PTX(CT-2103,Xyotax)已分别进入了临床一期和三期试验中。然而，聚合物前药的应用通常受到以下几个方面的挑战包括复杂的合成过程、低载药量、小的尺寸以及药物的不充分释放而导致低的药物活性等。相比较而言，尺寸在20-200纳米左右具有亲疏水结构的聚合物胶束可以通过疏水作用包载难溶性药物，极大提高了药物的包封效率；并且可以通过增强的肿瘤渗透和截留(EPR)效应被动靶向到肿瘤部位，增强了药物在肿瘤部位的富集。然而，聚合物胶束药物也存在缺陷包括体内稳定性差、体内药物过早泄漏以及毒副作用等。

为了同时结合聚合物前药和聚合物胶束的优点，基于两亲聚合物-药物偶联物自组装形成的前药胶束纳米粒子应运而生。这些前药胶束纳米粒子显示出显著提高的系统稳定性，延长的体内循环时间和优异的肿瘤靶向性。此外，为了实现药物可控释放，药物分子和聚合物之间可通过刺激响应性基团键联起来，包括β-硫代丙酸酯(酸响应)、亚胺(酸响应)、乙缩醛(酸响应)、二硫键(还原响应)和硼酸酯(酸响应)基团等。

但是，上述技术仍存在着诸如合成过程复杂、体内稳定性差、体内药物过早泄漏以及毒副作用等缺陷。

发明内容

发明目的：针对上述问题，本发明提供了一种酸响应交联型聚合物前药及其应用。该酸响应交联型聚合物前药制备简单、结构明确、载药率高，同时融合了聚合物前药的稳定性和胶束药物高效的包封能力及增强的肿瘤靶向能力，并且通过交联克服了现有技术中药物在体内易被泄漏、运载效率低的缺陷。此外该药物载体还具有良好的生物相容性，代谢产物对人体无害等性质，使其在药物的控制释放上具有巨大应用潜力。

技术方案：为实现上述发明目的，本发明采取的技术方案如下：

一种酸响应交联型聚合物前药，其主要是由包含乙烯基烷基醚单元的丙烯酸酯类单体或其衍生物与含羟基化疗药物通过酸响应型缩醛键连接，形成药物-小分子复合物，然后再通过迈克尔加成反应与巯基化PEG连接，即得所述酸响应交联型聚合物前药。

作为优选：

所述包含乙烯基烷基醚单元的丙烯酸酯类单体或其衍生物选自乙烯基乙醚丙烯酸酯(VEA)或乙烯基乙醚甲基丙烯酸酯(VEMA)。

进一步优选，所述乙烯基乙醚丙烯酸酯(VEA)或乙烯基乙醚甲基丙烯酸酯(VEMA)通过以下方法合成：

将乙二醇单乙烯基醚溶于有机溶剂中，采用有机碱为缚酸剂，向反应体系中滴加丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯进行缩合反应。

更进一步优选，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或二氯甲烷；

所述含羟基化疗药物选自紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱或雌二醇。