[发明专利]一种靶向IKKβ药物的虚拟筛选方法

说明书

本发明实施例公开了一种靶向IKKβ药物的虚拟筛选方法，属于药物化学技术领域。所述方法包括以下步骤：以熊果酸为配体，IKKβ(PDB ID：4KIK)为受体蛋白，采用分子对接软件，分析熊果酸与IKKβ的结合位点、结合能以及熊果酸的结合侧链基团；采用分子对接软件，分析改造后的熊果酸与IKKβ的结合位点、结合能；初步筛选出具有较好结合效果的侧链基团；对熊果酸进行分子改造得到熊果酸衍生物，采用分子对接软件，初步确定靶向IKKβ药物。本发明基于分子对接的原理和方法，对熊果酸进行侧链基团改造，筛选出一种具有较好对接能力的熊果酸衍生物，其在以熊果酸为先导物的抗肿瘤药物开发领域具有很好的应用价值和前景。

技术领域

本发明实施例涉及药物化学技术领域，具体涉及一种靶向IKKβ药物的虚拟筛选方法。

背景技术

IKKβ是IKK家族的主要成员之一，IKK(IκB激酶，inhibitor kappa B kinase)是IKK/NF-κB通路的关键调控因子，由三个亚基组成：IKKα、IKKβ、IKKγ，IKKα、IKKβ具有激酶结构域，可发挥磷酸化功能，IKKγ是调节亚基。其中，IKKβ磷酸化IκBα(inhibitor of NF-κB)分子中Ser32和Ser36并诱导其降解，使NF-κB从复合体中解离后转运至细胞核启动下游基因的转录，因此，IKKβ是激活NF-κB经典途径的关键亚基。IKKβ活性受到上游激酶调节的同时，也参与调控与多种疾病相关的靶基因，尤其在肿瘤与炎症的发生发展过程中发挥重要作用，在炎症与肿瘤之间搭建了一座桥梁。

IKKβ作为预防和治疗肿瘤潜在的靶点，与传统单纯以肿瘤细胞为靶点的治疗方法相比，不仅疗效明显提高，而且不易形成耐药性。因此，IKKβ抑制剂被认为是更为有效治疗肿瘤的候选药物，成为近年来人们研究的热点和重点之一。研究发现IKKβ的结合区域集中于20-30位氨基酸组成的甘氨酸环(GLY Loop)、95-100位氨基酸组成的ATP结合区(ATP-binding Sites)、166-194位氨基酸组成的活化环(Activation Loop)。

熊果酸(ursolic acid)又名乌苏酸，是一种五环三萜类化合物，广泛存在于夹竹桃、枇杷等植物中。现代药理研究发现，其具有抗肿瘤、抗病毒、抑菌消炎、降血脂等功效。大量研究证实熊果酸在多种实体肿瘤中具有较强的抑制活性，且副作用小、毒性低，表明其在抗肿瘤药物开发中具有较大的应用潜力。但熊果酸存在着溶解性差、难以被机体吸收等难题，限制了其在临床的应用。

因此，以熊果酸为先导化合物，有望开发出靶向IKKβ药物以满足抗肿瘤药物研究的需要。

发明内容

为此，本发明实施例提供一种靶向IKKβ药物的虚拟筛选方法，以满足抗肿瘤药物研究的需要。

为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：

根据本发明实施例的第一方面，本发明实施例提供了一种靶向IKKβ药物的虚拟筛选方法，所述方法包括以下步骤：

1)以熊果酸为配体，IKKβ(PDB ID：4KIK)为受体蛋白，采用分子对接软件，根据熊果酸与IKKβ对接后的结合构象，分析熊果酸与IKKβ的结合位点、结合能以及熊果酸的结合侧链基团；

2)对熊果酸的结合侧链基团进行改造，采用分子对接软件，分析改造后的熊果酸与IKKβ的结合位点、结合能，初步筛选出具有较好结合效果的侧链基团；

3)采用初步筛选出的侧链基团，对熊果酸进行分子改造得到熊果酸衍生物，采用分子对接软件，分析熊果酸衍生物与IKKβ的结合位点、结合能，初步确定靶向IKKβ药物。

进一步地，采用iGEMDOCK分子对接软件，对接参数设置：群体大小(PopulationSize)设为200，子代数目(Generations)设为70，解的个数(Number of solutions)设为2。