[发明专利]一种NLRP3炎症小体抑制剂及其应用

说明书

本发明提供了一种NLRP3炎症小体抑制剂，所述NLRP3炎症小体抑制剂为EPO，以及提供了所述NLRP3炎症小体抑制剂在制备用于治疗以失控的炎症反应为特征的疾病的药物中的用途。本发明的NLRP3炎症小体抑制剂通过EPOR/JAK2/STAT3/NF‑κB信号通路抑制LPS诱导的ALI小鼠NLRP3炎症小体，揭示了EPO减轻LPS诱导的急性肺损伤的全新机制，为以失控的炎症反应为特征的疾病如ALI/ARDS的治疗提供了新的策略和治疗靶点。

技术领域

本发明属于生命科学领域，具体地涉及一种NLRP3炎症小体的抑制剂，以及涉及所述NLRP3炎症小体抑制剂在制备用于治疗以失控的炎症反应为特征的疾病的药物中的用途。

背景技术

急性肺损伤(Acute lung injury，ALI)/急性呼吸窘迫综合征(Acuterespiratory distress syndrome，ARDS)是由各种肺内、肺外因素所致的非心源性急性缺氧性呼吸衰竭，临床表现为进行性呼吸困难和顽固性低氧血症。全球每年大约有300万患者发生ALI/ARDS，占重症监测病房患者总数的10％；尽管对其病理生理学机制的认识不断深入，但目前仍缺乏有效的药物治疗手段，ALI/ARDS的死亡率仍高达35％-46％，因此，寻找新的有效治疗药物迫在眉睫。

肺部的过度炎症反应所致失控性炎症损伤是ALI/ARDS的基本病理生理机制，由于中性粒浸润和促炎介质的高水平表达，导致弥漫性肺泡上皮-毛细血管屏障结构破坏、肺泡间质水肿和肺泡表面透明膜形成，引起肺脏功能不全，继而发生呼吸功能衰竭，因此，抑制失控的炎症反应是治疗ALI/ARDS的有效措施。

NLRP3炎症小体是一类由感应蛋白NLRP3、适配蛋白ASC和效应蛋白Caspase-1组成的细胞质多聚体蛋白复合物。目前研究表明NLRP3炎症小体在多种病原微生物如流感病毒、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌等所致的ALI/ARDS中发挥重要作用，其剪切成熟的炎症因子IL-1β和IL-18参与ALI/ARDS的发生发展过程。因此，抑制炎症小体过度激活，减轻炎症因子风暴，改善器官损伤情况，对治疗ALI/ARDS具有重要意义。此外，研究发现在急性胰腺炎、急性心肌梗死、创伤性脊柱损伤、溃疡性结肠炎、克罗恩病、糖尿病、缺血性脑卒中、阿兹海默症(AD)、外伤性脑损伤、脑瘤等疾病的发生发展过程中，NLRP3炎症小体也发挥着关键作用，表明调节NLRP3炎症小体功能有望成为治疗炎症性疾病的新靶点。

促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)是分子量为30.4kDa的糖蛋白激素，属于I型细胞因子超家族，主要由肾脏间质成纤维细胞合成。EPO通过与细胞表面的EPO受体(EPOR)结合，可以促进红系祖细胞增殖、分化和存活，因此目前主要用于各种原因所致贫血的治疗。越来越多的研究表明，在多种疾病中EPO都能发挥器官保护作用，例如心肌梗死、肾脏缺血-再灌注损伤、脊髓损伤等。本发明的侧重点在于发现EPO可以作为NLRP3炎症小体的抑制剂，从而用于治疗以炎症反应为特征的各种疾病。

发明内容

本发明的目的是减轻诸如ALI/ARDS的疾病的失控的炎症反应。

为了实现本发明的目的，本发明提供了以下方案。

在本发明的第一方面，本发明提供了一种NLRP3炎症小体抑制剂。

在本发明的第二方面，本发明还提供了所述NLRP3炎症小体抑制剂在制备用于治疗以失控的炎症反应为特征的疾病，例如急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征的药物中的用途。

进一步地，所述NLRP3炎症小体抑制剂为EPO。

进一步地，EPO为唯一的活性成分。

进一步地，EPO可以与其他活性制剂组合用于减轻失控的炎症反应。

本发明具有以下优点：