[发明专利]N-芳基-β-卡波林类衍生物及其用途

说明书

本发明涉及药物技术领域，特别涉及N‑芳基‑β‑卡波林类衍生物及其用途；本发明的N‑芳基‑β‑卡波林类衍生物的合成方法简单，步骤简便，先使用色氨酸甲酯和醛衍生物反应得到吲哚并吡咯中间体，再加入氧化剂环合获得β‑卡波林，最后在碱性条件下偶联芳环衍生物即可得到本发明的N‑芳基‑β‑卡波林类衍生物，该类化合物心肌细胞毒性低，保护能力强，活性高，提升了卡波林衍生物在心肌缺氧复氧损伤中的应用。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别涉及N-芳基-β-卡波林类衍生物及其用途。

背景技术

冠状动脉粥样硬化性心脏病是威胁人类健康的最常见疾病之一，其发病率呈上升趋势。现今心血管和脑血管疾病已成为导致人类死亡的主要疾病。据报道，缺血性心脏病是全球死亡率的主要原因，在2013 年已导致800万人死亡。目前治疗冠状动脉粥样硬化的主要手段是迅速打开心肌堵塞相关动脉，使得冠状动脉旁路移植再灌注。然而，研究发现这些治疗均伴有心肌缺血-再灌注损伤(MI/RI)，导致心肌细胞进一步损伤，MIRI已经成为心肌缺血导致死亡的重要因素之一，因此MI/RI已成为心血管研究的重点。再灌注后应用药物干预可有效 MI/RI，然而，MI/RI直接影响患者的预后，其机制可能与钙超载、氧自由基、细胞凋亡等,由于MI/RI发病机制复杂，现有的抗MI/RI药物尚存在一些不足，如特异性弱、疗效低、长期服用耐受性明显等。因此，开发出新型、高效、低毒的抗MI/RI药物仍然是缺血性心脏病治疗的主要方向。

卡波林(carboline)又称咔啉、二氮杂芴，是吡啶环与吲哚的吡咯环稠合的杂环化合物。目前有4种异构体，其中3-咔啉又称β-咔啉、β-卡波林，其天然产物具有抗炎、杀菌、细胞毒性、抗癌特性物活性等一系列生物活性，在文献《β-卡波林与铁屎米酮生物碱对炎性信号传导通路的调控作用》中报道了β-卡波林生物碱具有抗艾滋病毒、抗炎、抗菌、抑制单氨氧化酶活性等作用，专利号CN201910584227.8苦木中β-卡波林型生物碱的提取工艺和应用，公开了苦木β-卡波林型生物碱的制备抗肿瘤药物中的应用；但目前，大多数的β-卡波林依靠提取天然物质获得，产率和纯度极低，严重影响了其开发应用，并且对于β-卡波林类衍生物在抗心肌缺氧复氧损伤中的研究鲜少。

专利号CN201810124764X报道了α-卡波林衍生物具有抗心肌细胞缺氧复氧损伤活性，然而α-卡波林的母核合成合成步骤长、产率低，尤其是苯并三氮唑在多聚磷酸的作用下脱去N₂分子后闭环得到α -咔伯啉产率只有20％左右，总产率低于10％，限制了卡波林衍生物的开发，同时，研究表明α-卡波林衍生物的心肌细胞毒性较大，抗心肌细胞缺氧复氧损伤活性不够显著，这些都严重制约了卡波林衍生物在心肌细胞保护方面的应用。

发明内容

本发明为解决上述技术问题，提供了及N-芳基-β-卡波林类衍生物及其用途。

具体是通过以下技术方案来实现的：

本发明包括如结构式(1)化合物：

其中，R₁为质子、烷基、卤素、硝基、氨基；

R₂、R₃为质子、烷基、烷氧基、羧基、烷氧酰基；

X为CH₂或C＝O或不存在；

Y为CH或N。

进一步，结构(1)中所指烷基指直链或支链的饱和脂肪族基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。

进一步，所述结构(1)中R1为4位氟原子，R2为乙基，R3为羧基，X为CH₂，Y为CH。