[发明专利]二芳基-1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了式I所示的1,2,4‑三唑类化合物，及其生理上可接受的盐，其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，公开了式I所示的化合物及其在制备预防和治疗痛风或与高尿酸血症相关疾病药物中的应用。

技术领域

本发明涉及通式I的新的二芳基-1,2,4-三唑类化合物，以及它们生理上可接受的盐。这些化合物在与高尿酸血症以及痛风的预防和治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

据统计显示，高尿酸血症及其引发的痛风已成为世界上仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。高尿酸血症是一种因尿酸代谢障碍，导致血液中尿酸水平升高的疾病，极易引发痛风等其它代谢性疾病。痛风是尿酸盐沉积所致的关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。可并发肾脏病变，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等代谢性疾病。不同国家的痛风患病率不同，美国痛风患病率已达到3.76％，英国痛风患病率约为2.49％，目前我国痛风的患病率在1％～3％，约1.2亿高尿酸血症患者。近年来，随着我国人们生活水平的提高，高尿酸血症和痛风的发病率也呈逐年上升趋势，给社会和家庭带来沉重负担。

降低体内尿酸水平的主要途径包括抑制尿酸生成和促进尿酸排泄。而作为尿酸生成代谢途径中的关键酶，黄嘌呤氧化酶抑制剂在其中占据重要地位。根据《2016中国痛风诊疗指南》以及欧盟、英国发布的痛风诊疗指南，推荐一线降尿酸治疗药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇；二线使用药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦；对黄嘌呤氧化酶抑制剂有抵抗或不耐受患者,可以使用促尿酸排泄药物磺吡酮、或丙磺舒、或苯溴马隆；使用最佳剂量单药治疗血尿酸水平仍未达标患者,可以使用促尿酸排泄药物和黄嘌呤氧化酶抑制剂联合治疗。目前已上市的传统黄嘌呤氧化酶抑制剂的种类有限且存在耐受性及毒副作用等问题，因此亟需研制新的高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂。

本发明旨在提供一种新的二芳基-1,2,4-三唑类化合物，其具有黄嘌呤氧化酶抑制活性，可用于治疗高尿酸血症以及痛风。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种式I所示的新型二芳基-1,2,4-三唑类化合物，以及其制备方法、药物组合物和用途。

为了完成本发明的目的，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了式I所示的二芳基-1,2,4-三唑类化合物及其生理上可接受的盐，

其中，X选自C₁-C₆烷基取代的胺基、C₃-C₆环烷基取代的胺基、吡咯基、哌啶基以及哌嗪基；n为1,2,3,4或5；Y选自氧或硫原子；R₁为苯环上的单取代或多取代基团，选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲基；Ar选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、呋喃基，所述的取代基为苯基或吡啶基上的单取代或多取代基团，其各自独立地选自卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲基。

优选的为通式(IA)所示的化合物及其生理上可接受的盐：