[发明专利]一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法

权利要求书

1.一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，其特征在于：包括基于受体药物设计和基于配体药物设计，所述基于受体药物设计包括分子对接，是将小分子化合物配体识别、适配和结合于生物大分子受体的虚拟操作，旨在发现与受体结合部位相匹配的小分子化合物，从虚拟库中筛选苗头和先导化合物，受体和药物分子之间通过空间匹配和能量匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程，分子对接中药物与受体分子的结合强度取决于结合的自由能变化：ΔG结合，结合的自由能变化与药物-受体复合物的解离常数的对数成线性关系：ΔG结合＝-2.303RT lgKi，即ΔG结合＝-5.85lgKi，基于该公式，由分子对接的能量值预测配体与受体间的亲和力，结合自由能的变化与系统的焓和熵的关系为：ΔG结合＝ΔH结合-TΔS结合，在对接的过程中，通常忽略熵效应的变化，而焓变通常只考虑配体与受体结合部位的相互作用能：ΔE相互作用，ΔE相互作用包括氢键作用：ΔEHB，静电作用：ΔEelec和范德华作用：ΔEvdw，氢键和静电作用表征了配体-受体结合部位的化学互补性，而范德华作用表征了相互间形状互补的疏水相互作用；

所述基于配体药物设计为在不知受体三维结构的情况下，从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，分析其结构变化与生物活性强弱的关系，揭示与受体能发生结合并产生活性的普遍的结构因素和药效特征，所述基于配体药物设计包括药效团模型和虚拟筛选，所述虚拟筛选针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系QSAR模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合和符合QSAR模型的化合物，进行实验筛选研究。

2.根据权利要求1所述的一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，其特征在于：所述分子对接的用途为：研究分子间的结合模式；预测分子间的结合能力；药物设计：先导化合物的发现和改造；蛋白质工程。

3.根据权利要求1所述的一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，其特征在于：所述分子对接的过程为：确定靶标，找出结合位点，定出表面；制备并调整受体位点以及配体的构象；生成配体能量较低的多构象；计算对接时所有构象-受体相互作用能量；进行分子动力学模拟；复合物的全局最优结合构象。

4.根据权利要求1所述的一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，其特征在于：所述分子对接的分类为：刚性对接，研究体系的构象不发生变化；半柔性对接，适合于阐述配体-受体结合模式，以及针对小容量数据库的虚拟筛选；柔性对接，适合于揭示配体-受体间的动态结合过程以及深入的作用机制分析。

5.根据权利要求1所述的一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，其特征在于：所述药效团模型为：药物活性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们是具体的原子和原子团，也是抽象的化学功能结构。

6.根据权利要求1所述的一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，其特征在于：所述虚拟筛选中，数据库的建立流程为：收集化合物，制备成标准分子文件；能量优化，将分子转为3D格式；构象搜寻，对每一个分子都产生多构象；化学相似性分析；分子过滤，去除不具有成药性的分子。

7.根据权利要求6所述的一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，其特征在于：所述数据库包括：ZINC数据库；Pubchem数据库；NCI数据库。