[发明专利]2-甲氧基雌莫司汀及其衍生物、制备方法和应用

说明书

本发明公开了2‑甲氧基雌莫司汀及其衍生物，其结构式如式1～4所示。本发明所述2‑甲氧基雌莫司汀以2‑甲氧雌二醇为载体，将烷化剂(氮芥)通过氨基甲酸酯连接组成双功能药物分子化合物，整个分子作为抗有丝分裂剂，氨基甲酸酯在体内代谢水解后，代谢物介导释放的2‑甲氧基雌二醇仍可以继续发挥抗肿瘤作用。2‑甲氧基雌莫司汀的衍生物可以作为2‑甲氧基雌二醇的前药。本发明还公开了2‑甲氧基雌莫司汀及其衍生物的制备方法，该制备方法可以制得2‑甲氧基雌莫司汀及其衍生物，且收率较高。本发明还公开了2‑甲氧基雌莫司汀及其衍生物在治疗肿瘤或多发性骨髓瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一类新化合物2-甲氧基雌莫司汀及其衍生物、制备方法和应用。

背景技术

目前，随着医学水平的提高，肿瘤治疗也取得了很大的进步，肿瘤患者的生存期明显延长，生存质量明显改善，主要得益于各种高效抗癌、抗肿瘤药物的发明和临床应用。但是，现在临床使用的一些肿瘤药物，在取得显著疗效的同时，往往也伴随着一些副作用和不良反应，对病人造成了极大的痛苦，严重影响了患者的生存质量。

如今,临床上使用的抗肿瘤药物有多种，氮芥抗肿瘤药物是其中的一类，如环磷酰胺、异环磷酰胺和氮甲等；这类药物在临床上应用广泛，但是靶向性不足，毒副作用严重等缺点严重地限制了氮芥类药物的广泛应用。目前，对氮芥类抗肿瘤化合物的开发研究集中在修饰载体结构部分上，主要通过设计具有靶向性载体的氮芥类药物减少毒副作用。雌莫司汀磷酸钠又称为磷酸雌二醇氮芥，临床上用于治疗前列腺癌，以雌二醇磷酸酯为载体，将氮芥(烷化剂)与雌二醇-17-β-磷酸盐(激素)通过氨基甲酸酯连接组成，其整个分子为抗有丝分裂剂，氨基甲酸酯水解后，代谢物介导释放的雌激素发挥抗促性腺激素作用。雌莫司汀可通过类固醇受体特异性地把药物导入前列腺组织，产生细胞毒效能和激素效果，达到破坏癌细胞的目的。由于药物对肿瘤作用的专一性，从而提高了疗效，氮芥与雌二醇-17-β-磷酸盐通过氨基甲酸酯连接后，增加氮芥的稳定性，降低了氮芥和正常细胞的反应活性，从而减轻了氮芥的副作用及不良反应。

肿瘤的生长和转移均依赖于血管的营养和氧气供给，所以切断肿瘤血管新生成为当前寻求抗肿瘤药物的主要方向之一。2-甲氧基雌二醇(5)是已进入I-Ⅲ期临床研究的新生血管抑制剂，经验证对多种实体瘤的治疗有效，尤其是乳腺癌、前列腺癌及多发性骨髓瘤等。由于2-甲氧基雌二醇本身即为人体内源性的活性代谢产物而在临床上表现出低毒性，因此，2-甲氧基雌二醇作为新型的肿瘤化学治疗药物的开发前景非常具有优势。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供2-甲氧基雌莫司汀及其衍生物、制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

2-甲氧基雌莫司汀及其衍生物，其结构式如式1～4所示：

其中，R为氨基酸残基；可以为L-氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，组氨酸等常见的氨基酸，HY为盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸或对甲苯磺酸；n＝2或3。当n＝2或3时，对应不同的有机二元酸钠盐，如丁二酸、戊二酸。

本发明的目的还在于提供所述2-甲氧基雌莫司汀及其衍生物的制备方法，

式1和式2所示化合物的合成路线如下：

所述式1所示化合物的制备方法包括以下步骤：