[发明专利]抗微生物感染药物组合物及其应用

说明书

本发明属于医药领域，特别涉及一种抗微生物感染药物组合物及其应用。本发明的药物组合物合有：7‑卤代喹啉类化合物及其药学可接受的盐的消旋体或旋光异构体或多聚合物，和药学可用的辅料。采用本发明的药物组合物，可以有效对抗冠状病毒等微生物的感染。

技术领域：

本发明涉及一种抗微生物感染药物组合物及其应用，尤其是冠状病毒感染，本发明组合物，有着良好的药物稳定性和体内的含量的稳定性。

背景技术：

氯喹(Chloroquine)最早在1944年即开始应用于疟疾治疗，由于其广泛的免疫活性调节作用，逐渐以超说明书用药方式应用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和肾病综合征等免疫性疾病。

近日，中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心与军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心开展联合研究，在抑制新型冠状病毒(COVID-2019)药物筛选方面发现氯喹在体外对COVID-2019分离株表现出良好的抗病毒效能。

表1 COVID-2019感染的Vero E6细胞中，药物体外抗病毒药效参数

与在研的抗病毒药物瑞德西韦相比，氯喹具有一定优势：1)临床应用长达70余年，积累了大量临床安全性证据，用于广泛人群治疗的安全性可控；2)在患有疟疾的孕妇、儿童和老年人群，以及患有类风湿关节炎等疾病患者中有大量研究和应用，能够为特定人群使用提供安全性和给药方案设计依据；3)氯喹蓄积于组织和血细胞，半衰期长达40余天，可用于疟疾的预防性给药。

氯喹通过阻止亚铁血红素聚合为疟原虫色素，后者是原虫的食物来源，而发挥抗疟作用。氯喹形成一种药物-疟原虫色素复合物，这种复合物插入聚合链，从而阻止进一步聚合。同时，游离亚铁血红素蓄积，对寄生虫产生毒性作用[3]。氯喹也可以用于抗自身免疫治疗，它通过与转录因子结合作用于辅助性T-17细胞而发挥作用，并阻止细胞分化。同时，氯喹还激活转录因子Foxp3(Forkhead/winged helix transcription factor，Foxp3)，促进调节性T细胞的形成，该细胞已被证明可以治疗自身免疫性疾病。

氯喹已在临床上应用70余年，，其安全性和耐受性良好，不良反应较少。氯喹相关不良反应列于表2。

表2：氯喹不良反应

羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是4-氨基喹啉类的抗疟药，是科学家于1946在氯喹的基础上研究出的新型抗疟药。其与氯喹的区别在于将氯喹中的一个乙基由羟乙基代替。羟氯喹于1955年经过美国FDA批准用于治疗系统性红斑狼疮。

羟氯喹不仅具有抗疟作用，还具有免疫调节作用[4]，抗病毒作用、抗菌作用[5]和抗真菌作用。羟氯喹的抗疟作用与氯喹类似，通过阻止亚铁血红素聚合为疟原虫色素，而发挥抗疟作用。同时，羟氯喹具有抑制T细胞增殖的作用，也会减少几种促炎性细胞因子的产生，包括INF-γ、TNF、IL-1、IL-6和IL-2。此外，有研究证明羟氯喹能够阻止Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)与核酸配体的相互作用，从而减少先天性免疫的激活。

羟氯喹的抗病毒作用机制尚未完全清楚。有研究者认为，羟氯喹是亲脂的弱碱，较容易通过细胞质膜在溶酶体聚集，溶酶体中高浓度的羟氯喹能将溶酶体的PH(4.7-4.8)值从正常值增加至6.0，从而影响溶酶体中蛋白酶的活性，干扰溶酶体的正常功能，发挥抗病毒作用。