[发明专利]棉籽油酸在制备质粒接合转移抑制剂和/或抗菌药物中的应用

说明书

本发明提供了棉籽油酸在制备质粒接合转移抑制剂和/或抗菌药物中的应用。本发明首次发现了棉籽油酸可有效抑制耐药质粒接合转移，在安全浓度范围内，棉籽油酸抗质粒接合转移效率达80％以上，并且抗质粒转移效果最好。同时，本发明研究发现棉籽油酸半数细胞毒性浓度为5.401mM，较现有技术中的其他植物油酸毒性更低、更为安全。本发明还发现了棉籽油酸有良好的抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性菌的抗菌活性显著，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及棉籽油酸在制备质粒接合转移抑制剂和/或抗菌药物中的应用。

背景技术

众所周知，致病菌与人类健康和生产息息相关。流行病学调查显示，ICU重症感染中革兰阴性菌所致感染高达70％，可见革兰氏阴性菌十分肆虐。

革兰氏阴性菌有能引起肠道疾病的大肠埃希氏菌及其各类型致病株、传染病霍乱的病原体霍乱弧菌、诱发伤口感染的条件致病菌铜绿假单胞菌和鼠疫的病原体鼠疫杆菌，以及引发痢疾常见的志贺氏痢疾杆菌等等，其中不少都是人畜共患菌。革兰氏阳性杆菌感染发病率近年来有所升高。该类感染包括无芽孢革兰氏阳性菌李斯特菌、放线菌、棒状杆菌、红斑丹毒丝菌及产芽孢革兰氏阳性菌芽孢杆菌属、梭状芽孢杆菌属细菌感染。

大多数化脓性球菌都属于革兰氏阳性菌，它们能产生外毒素使人致病，而大多数肠道菌多属于革兰氏阴性菌，它们产生内毒素，靠内毒素使人致病。

想要对抗细菌感染，可以根据药敏反应，选择敏感的抗生素进行治疗，以此杀灭病原菌。抗生素被认为是人类医学史上的奇迹，自从20世纪20年代末被发现以来，抗生素拯救了无数人的生命。除了用于人类细菌感染性疾病的治疗之外，抗生素也被广泛应用于农业及畜牧养殖业，为人类社会和经济的发展作出了重要贡献。然而，时至今日，人们不得不重新审视抗生素应用所带来的负面影响——细菌耐药。

近年来，细菌耐药问题受到了全世界范围内前所未有的高度关注，新抗菌药物开发研制速度的降低，而细菌耐药性常为不可逆，抗菌药物耐药性成为需要紧急采取行动的全球性问题。

细菌耐药机制研究中，水平基因转移是人们广泛关注的热点，与细菌耐药性传播和扩散密切相关。耐药质粒是介导耐药基因水平转移的主要元件之一，通过抑制质粒接合转移，可以减少耐药基因扩散，这是目前克服细菌耐药性的一个重要方向，我们可以通过找到新的质粒接合转移抑制剂来遏制细菌耐药性的传播。

现有研究认为，部分不饱和脂肪酸可以作为质粒接合转移过程中运输ATP酶的特异性抑制剂，如亚油酸可抑制ATP酶TrwD。通过使用HTC测定，发现不饱和脂肪酸在不影响细胞生长的情况下抑制INCF和IncW质粒的接合转移。除了亚油酸，还有2-HDA,2-alkynoicfatty acids和TZAs，这些化合物使质粒转移频率降低了100倍。

这些化合物的优点是它们对动物细胞的毒性较低，且价格较为低廉，但必须达到更高的抑制率才能最大限度地发挥它们的作用。

尽管2-HDA和2-ODA很容易通过化学合成获得，并提供了重要的结构信息。然而，它们的抗真菌、抗原生动物、抗微生物和细胞毒性活性较大，排除了它们在必须维持生物多样性的自然环境中的使用，使用十分受限。另一方面，TZA-A和TZA-B，以及油酸和亚油酸，虽然毒性较低，但是可能不够稳定。

因为质粒接合抑制剂起预防分子的作用，但不会引起直接的治疗作用，它们的实际应用需要在质粒接合发生的环境中给药。因此，质粒接合转移抑制剂的毒性必须降低。综上所述，目前能够投入应用的不饱和脂肪酸少之又少，需要开发更多具有潜在应用价值的化合物。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供棉籽油酸在制备质粒接合转移抑制剂中的应用；所述的棉籽油酸可有效抑制耐药质粒接合转移，且毒性较低。

本发明的另一目的在于提供棉籽油酸在制备抗菌药物中的应用；所述的棉籽油酸对革兰氏阳性菌有显著的抗菌活性。