[发明专利]一种白桦脂醇衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，公开了一种白桦脂醇衍生物及其制备方法和应用。该衍生物具有如式(I)所示的结构。其制备方法包括以下步骤：将白桦脂醇溶于溶剂中，在脱水剂N,N'‑二环己基碳二亚胺或1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐，以及催化剂对二甲氨基吡啶作用下，0℃搅拌反应1～6h；然后加入共轭亚油酸，白桦脂醇和共轭亚油酸的摩尔比为1:1‑3，从冰浴中升高温度至室温，避光搅拌过夜；过滤液浓缩，冰乙醚或异丙醇重结晶，层析或制备液相纯化，冻干即可获得产物。该白桦脂醇衍生物及其药学上可接受的盐、同位素标记物可应用于制备抗癌、治疗肥胖及肾纤维化的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种白桦脂醇衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

白桦脂醇(Betulin，BE)是一种五环三萜类化合物，属三萜类化合物，不溶于水，微溶于甲醇、乙醇、丙酮，易溶于四氢呋喃、吡啶，广泛存在于多种植物药材中，如中国油茶、白桦树、在酸枣仁、白桦树、滇刺枣等多种植物中，尤其是申请人项目组新发现BE在油茶饼中高含量富集存在，具有深入开发价值。具有抗肿瘤、抗艾滋病病毒、抗炎、免疫调节、肝保护、抗氧化应激、抗菌、抗寄生虫、抗疟疾及抗溃疡等多种活性(中草药,2014；45(14):2118-24.)，而且毒性很小，是最有前途的抗癌药物前体，为治疗艾滋病、肿瘤的新物质。同时，白桦脂醇可以选择性地杀伤癌细胞，而对正常细胞无明显毒性，对癌细胞的敏感强度约是正常细胞的10倍，不易产生耐药性，不存在药物残留等优点，且具有高剂量安全性。后续的研究发现白桦脂醇对卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、白血病等肿瘤细胞株均具有较好的抗癌活性。白桦脂醇作为一种天然产物因其新颖的抗肿瘤机制和显著的抗肿瘤活性，正日益显示出其良好的单独或与传统抗肿瘤手段、药物联用的开发前景。由于其生物利用度低、疏水性强、细胞内累积量不足，限制其成为潜在治疗药物。因此，改善这类化合物的药代动力学特性十分必要。因此，通过有机合成方法合成其天然产物类似物，进行结构优化，构建产量更高，抗肿瘤活性更好的新型白桦脂酸衍生物，并用于抗肿瘤药物的开发研究具有重要意义。

随着对白桦脂醇类化合物药理活性的认识不断加深，不少研究者尝试以白桦脂醇为母核进行结构修饰，以求提高其溶解度，增加其生物利用度，降低其毒性。对白桦脂醇的结构修饰主要集中在三个位置：C-3位、C-20位和C-28位；其中，对3位羟基的改造一般是以吡啶作溶剂，与各种环状二酸酐反应，合成末端带羧酸基的酯；该类型的酰基可能增强抗HIV活性，这一类型的改造还是比较成功的。提示发挥活性时关键的氢键反应可能与3β位的氧相关。其中，化合物DSB(YK-FH312)尤其引人注目。对C-3位羟基和C-28位羟基的改造已取得一定进展，但C-20位的结构修饰和改造尚缺乏令人满意的结果，其它位置取代的白桦脂醇衍生物则罕见报道。如CN104387440A通过对C-28位或C-3位和C-28位进行双氨基乙酸酯化，发明的白桦脂醇氨基酸酯具有抗肿瘤细胞增殖作用；CN200610119542公开了一种桦树皮中白桦脂醇的提取纯化方法；CN109180775A公开了C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用；CN104271550B公开了抗HIV的白桦脂醇的丙烯酸酯衍生物；CN106589046A公开了含5-苯基异噁唑白桦脂醇衍生物及其降血糖药物应用；CN107892709A引入对氨基苯酚结构，公开了对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯及以其合成的白桦酯醇衍生物用于抗氧化作用；以及CN108026139A等系列白桦脂醇的衍生物及应用。CN200610067268公开了包括白桦脂醇、白桦脂酸等五环三萜类化合物作为糖原磷酸化酶抑制剂的制药用途。至今为止，白桦脂醇母体修饰的衍生物，如RPR103611和PA457(Bevirimat)已经处于抗HIV的临床实验阶段，NVX-207在进行抗肿瘤的临床实验；但是由于其在水中的溶解性太差，导致生物利用度低及体内传输、代谢等方面的缺点。

Betulin，BE

Conjugated linoleicacid,CLA