[发明专利]一种阿霉素前药及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种阿霉素前药及其制备方法和应用，所述阿霉素前药为被反式环辛烯醇和6‑马来酰亚胺基己酰肼改性的阿霉素。所述制备方法包括：将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与阿霉素在溶剂中避光反应得到第一产物；再将6‑马来酰亚胺基己酰肼三氟乙酸盐与第一产物在溶剂中避光反应得到所述阿霉素前药。相比于阿霉素原药，本发明使用反式环辛烯醇在空间结构上钝化阿霉素的药物活性位点，能够显著降低对细胞的毒性，降低药物副作用；同时，以内源性血清白蛋白为药物载体，实现药物对肿瘤的靶向性。该阿霉素前药的制备方法操作简单，制备得到的阿霉素前药具备高化学纯度以及较高的收率。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种阿霉素前药及其制备方法和应用，尤其涉及一种原位结合血清白蛋白且具有肿瘤靶向能力的阿霉素前药及其制备方法和应用。

背景技术

癌症化疗药物通常具有较大的毒副作用，这限制药物用量及其适用范围，进而导致癌症复发或转移。阿霉素(Doxorubicin,简称Dox，CAS:23214-92-8) 是一种临床上常用的抗肿瘤药物，由于阿霉素具有较高的化学毒性，没有细胞选择性，所以其药物副作用很大，通常导致其具有较窄的药物治疗窗口。前药策略是目前常用的药物改性方法之一，能够很好的用来提高药物的安全性。所谓前药策略，是指通过化学的方法，在原药基础上进行修饰使其失去生物学活性，并在特定刺激下释放出原药分子以达到药物作用的精确控制。

目前，前药的释放策略根据其反应原理不同，大致可以分为基于还原条件响应的前药释放策略、基于pH响应的前药释放策略、基于酶响应的前药释放策略和基于生物正交反应的前药释放策略。在这几种方法中，基于生物正交反应的前药激活策略能够高效特异性激活前药，具有非常好的发展前景。尤其是基于反式环辛烯醇(Trans-cyclooctene，TCO)和四嗪(Tetrazine)的逆电子需求的狄尔斯–阿尔德反应(Diels-Alder reaction)，其反应速度快、特异性强，可以较好地用于活体内前药的激活。

然而，目前小分子生物正交前药大都缺乏肿瘤靶向性，无法真正实现药物分子在肿瘤内的精确控制。因此，开发一种具有肿瘤靶向性的生物正交前药分子是非常有必要的。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种阿霉素前药及其制备方法和应用，尤其提供一种原位结合血清白蛋白且具有肿瘤靶向能力的阿霉素前药及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种阿霉素前药，所述阿霉素前药为被反式环辛烯醇和6-马来酰亚胺基己酰肼改性的阿霉素。

本发明所涉及的阿霉素前药的改性单元为反式环辛烯醇(TCO)和6-马来酰亚胺基己酰肼(6-Maleimidohexanehydrazide Trifluoroacetate，简称EMCH， CAS：151038-94-7)。一方面，改性后的阿霉素前药由于药物活性位点(-NH₂) 被反式环辛烯醇修饰，故阿霉素前药能够显著降低原药阿霉素的毒性，降低药物副作用；另一方面，改性后的阿霉素前药分子结构中马来酰亚胺基团能够与血清白蛋白上巯基发生快速化学加成反应，进而前药注射到体内后被负载到血清白蛋白上，白蛋白可以通过主被动靶向机制选择性地富集在肿瘤内，使得前药能够靶向肿瘤组织；再一方面，肿瘤微酸环境可以使阿霉素前药分子结构中的腙键断裂，进而释放反式环辛烯醇修饰的阿霉素(TCO-Dox)，被释放的 TCO-Dox可以与四嗪化合物发生快速特异性的生物正交剪切反应，TCO-Dox被快速特异性激活并释放原药Dox，最终实现选择性杀伤肿瘤细胞。

优选地，所述反式环辛烯醇包括剪切型反式环辛烯醇轴向异构体和/或剪切型反式环辛烯醇平面异构体，所述阿霉素前药的结构如式(Ⅰ)和/或式(Ⅱ) 所示的结构：