[发明专利]1,2,3-三取代吲嗪衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种1，2，3‑三取代吲嗪衍生物的制备方法，将溴化取代苯乙酮基吡啶季铵盐、溴乙炔基苯、碳酸钾和溶剂放入一反应器中，在90℃条件下反应；反应结束后，将所得混合物倒入水中，经萃取、干燥、柱层析分离得到1，2，3‑三取代吲嗪衍生物纯品。本发明所使用的原料来源广泛，性质稳定，价廉易得。使用的溶剂毒性低，不易燃，操作安全。反应不需要使用过渡金属催化剂和高毒的氧化剂，环境友好。本发明的工艺流程简洁，反应时间短，在2小时内即可完成。通过一步反应即可得到目标化合物，合成效率和步骤经济性高。

技术领域

本发明涉及一种1,2,3-三取代吲嗪衍生物的制备方法，属于有机化合物合成技术领域。

背景技术

多取代吲嗪类化合物是一类重要的含氮有机杂环化合物，具有广谱的生理和药理活性(Journal of medicinal chemistry，2016，59，1410；The Journal of OrganicChemistry，2019，84，2962)。其中，1，2，3-三取代吲嗪可用于合成环氧化酶和脂肪氧化酶抑制剂(BioorganicMedicinal Chemistry，2017,25,4424)。发展简便高效的方法合成该类化合物对新药的开发与研究具有十分重要的意义。

目前，文献报道的1,2,3-三取代吲嗪衍生物的制备方法，主要有以下两种：

1)以吡啶和溴乙腈反应生成的鎓盐和缺电子烯烃为原料，在氢氧化钠作用下环化，随后在三氧化铬和四氯对苯醌作用下，得到1,2,3-三取代吲嗪衍生物。

该方法需要分步进行，操作较为繁琐。需要使用强碱氢氧化钠促进反应，溶剂二氯甲烷是一类潜在的致癌物，需要使用高毒、强腐蚀的致癌物三氧化铬为氧化剂，操作存在安全隐患且环境不友好。

2)以吡啶、取代联烯和氧气为原料，在三氯化铁作用下，环化得到1,2,3-三取代吲嗪衍生物。

该方法使用的主要原料联烯价格昂贵，性质不稳定，不易制备和保存。溶剂甲苯易燃，使用存在安全隐患。

3)以吡啶、取代烯烃和重氮化合物为原料，氟化亚铜为催化剂，三苯基磷为配体，在80℃条件下反应24小时，得到1，2,3-三取代吲嗪衍生物。

该方法需要使用过渡金属催化剂和配体，操作较为繁琐且目标产物存在金属残留问题。原料重氮化合物一般需要预先制备，不易直接获得。溶剂二氯乙烷、1,4-二氧六环和甲苯易燃，1,1,2-三氯乙烷在潮湿空气和光照条件下会释放出腐蚀性的氯化氢酸雾，使用操作存在安全隐患。

发明内容

为克服上述现有技术中的不足，本发明目的在于提供一种1,2，3-三取代吲嗪衍生物的制备方法。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供的技术方案是：一种1，2，3-三取代吲嗪衍生物的制备方法，将溴化取代苯乙酮基吡啶季铵盐、溴乙炔基苯、碳酸钾和溶剂放入一反应器中，在90℃条件下反应；反应结束后，将所得混合物倒入水中，经萃取、干燥、柱层析分离得到1，2,3-三取代吲嗪衍生物纯品。

优选的技术方案为：所述溶剂为二甲亚砜。

优选的技术方案为：所述溴化取代苯乙酮基吡啶季铵盐选自溴化4-甲基苯乙酮基吡啶季铵盐、溴化4-甲氧基苯乙酮基吡啶季铵盐、溴化苯乙酮基吡啶季铵盐、溴化4-氯苯乙酮基吡啶季铵盐、溴化4-溴苯乙酮基吡啶季铵盐。

优选的技术方案为：所述溴化取代苯乙酮基吡啶季铵盐、溴乙炔基苯和碳酸钾之间的摩尔比为3.0：1.0：4.0。

优选的技术方案为：反应时间为2小时。

优选的技术方案为：反应所得混合物经萃取、干燥、柱层析分离。