[发明专利]一种氟氧头孢降解产物杂质、其制备方法及其用途

说明书

本发明公开了一种氟氧头孢降解产物杂质、其制备方法及其用途，属于药物技术领域。其结构式如式（Ⅰ）所示：（Ⅰ）其中，M为氢、金属离子或胺根离子。该降解产物结构首次报道；且该降解产物的制备方法简单易行，产物纯度高，可直接用于杂质对照；另外，本发明提供的降解产物可应用于氟氧头孢钠及其制剂的质量研究、工艺研究以及作为杂质对照品，为氟氧头孢钠药品的安全使用提供了理论依据，可对提高氟氧头孢钠质量标准提供有效的数据支持，为氟氧头孢钠的临床安全使用提供有效保障。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种氟氧头孢降解产物杂质、其制备方法及其用途。

背景技术

氟氧头孢钠,化学名(-)-(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠；其化学结构式如下：

氟氧头孢钠(Flomoxef Sodium)是由日本盐野义制药株式会社研发成功，并于1988年以商品名Flumarin在日本首先上市的注射用氧头孢类抗生素。氟氧头孢钠是一种广谱的抗菌药物，对β-内酰胺酶高度稳定，对包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在内的金葡菌具有很强的活性。

目前，只有《日本药典》收载有该品种标准，其他有进口药品注册标准（标准号JX20110027），均没有收载该降解杂质。已有文献报道通过定向合成，纯化，得到FMOX～oxide纯品，并通过MS、NMR等确证得到化合物的结构；另有文献报道采用LC-MS联用技术对氟氧头孢钠的未知杂质进行结构推定，均未发现与本发明相同的杂质结构。

杂质控制是药品质量控制的核心内容之一，药品在临床使用中产生的不良反应往往与产品中的杂质有关。因此，杂质研究及控制是药品安全保证的要素，是确保药品研发中风险控制意识的重要体现。在进行药物工艺研究、优化及质量研究时，需要使用杂质对照品对原料药中的杂质进行定性定量研究，以确保产品符合用药要求。

因此，确定药品中未被发现的新的杂质结构，并制备出该药品杂质的纯品，对杂质控制至关重要。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种氟氧头孢降解产物杂质、其制备方法及其用途。产物纯度在98%以上，可直接作为对照品对氟氧头孢钠中该杂质进行定性定量研究；并根据该降解杂质生成的原因，改变工艺条件，减小甚至消除该杂质，从而更有效地控制产品质量。

本发明的技术方案为：

一种氟氧头孢降解产物杂质，其结构式如式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）

其中，M为氢、金属离子或胺根离子。

作为优选方案，所述金属离子为钠离子或钾离子。

作为优选方案，所述胺根离子为三乙胺根离子、环己胺根离子。

在进行氟氧头孢钠的质量研究时发现一未知杂质，在含有甲醇的溶液中，该杂质峰逐渐增大。根据HPLC-MS联用技术获得该组分的质谱数据，推测该杂质的分子量为382，结合其变大的条件，推测是氟氧头孢钠发生了醇解并发生了键的断裂。于是设计制备方案验证并对该降解产物杂质单体经质谱、核磁共振谱解析进行结构确认。

所述氟氧头孢降解产物杂质的制备方法，包括步骤：

1）以氟氧头孢或氟氧头孢钠为原料，用甲醇和水的混合液或者甲醇将氟氧头孢或氟氧头孢钠溶解，加入碱，搅拌反应；反应完成后冷冻干燥处理，得到氟氧头孢降解产物粗品；

2）分离纯化

将降解产物粗品加溶剂溶解，经柱层析纯化，得到纯度≥95%的降解产物溶液；