[发明专利]一种秋水仙碱片剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种秋水仙碱片剂，由如下方法制备：秋水仙碱、富马酸沃诺拉赞，与药学上可接受的辅料混合，压片。该方法制备的秋水仙碱片剂，动物实验表明，无明显的胃肠道反应，动物顺应性良好。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种秋水仙碱片剂及其制备方法。

背景技术

秋水仙碱是公知的一种可用于治疗痛风以及抗癌领域的药物。秋水仙碱可抑制痛风发作时的粒细胞的浸润和吞噬功能，对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，用后数小时关节红、肿、热、痛等症状消退，目前秋水仙碱仍是治疗痛风急性发用的最有效的药物；在抗癌方面，通过抑制细胞的有丝分裂，治疗白血病、乳腺癌等，近年学术领域发现，秋水仙碱也可用于治疗肝硬化。秋水仙碱毒副作用大，主要有消化道反应、肝脏损害、肾脏损害、骨髓毒性反应、脱发、精神抑郁、厌食、手脚麻木等，过量时可见出血性胃肠炎、恶心、呕吐、腹泻，严重者可休克致死。

秋水仙碱口服经胃肠道吸收，0.5-2小时达峰浓度，半衰期20-60分钟，血浆蛋白结合率低，药物在组织中储存时间长，在粒细胞中的半衰期为46小时。普通口服给药：首次剂量1mg，以后每隔2小时给药0.5mg，直到疼痛缓解，如出现严重呕吐、腹泻等胃肠反应，应立即停药，如此反复，每日需多次频繁服药，加上易出现胃肠道反应，病人的依从性低。

严重的胃肠反应、患者依从性低等原因使秋水仙碱骨的临床应用受到极大的限制，使其临床用途远没有发挥出来。

发明内容

现有技术中，为了获得较稳定的血药浓度、减少胃肠道不良反应、便于用药，国内已有(1)秋水仙碱渗透泵片(CN1692902A)，(2)微囊(CN1695603A)，(3)贴剂(1165652A)，(4)巴布剂(1568951A)等口服和外用制剂专利申请。但是，现有专利技术还存在一些缺陷，如：其中(1)采用渗透泵技术获得体外恒速释药，但受秋水仙碱本身的溶解度和剂量所限，其累积释放度不能达到药典要求。(2)未能较好地解决本品的多次给药。(3)和(4)通过外用避免了胃肠刺激性，但也将制剂适应症局限于痛风。

现有技术，并未能解决秋水仙碱严重的胃肠反应，造成患者应从性差的问题。发明人考虑到，药物本身造成的胃肠道反应，如呕吐、腹泻等，如果加入抑制药物胃肠道反应的成分，或许可以改善此问题。

发明人考虑该添加成分要有抑制胃酸分泌的药效，同时药效持续时间长，首先考虑到质子泵抑制剂，但是考虑到质子泵抑制剂的稳定性不好，因此进一步考虑其他类似疗效的成分。意外的，发明人考虑到可以选用富马素沃诺拉赞。

沃诺拉赞(Vonoprazan)是通过竞争性、可逆的抑制质子泵中的K+而起作用，临床和动物实验表明，沃诺拉赞比PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强，能迅速缓解消化道症状，离解后酶活性恢复，不良反应少，数项临床试验均证实了，沃诺拉赞对于糜烂性食管炎、预防及治疗胃、十二指肠溃疡，作为一线治疗方案根除幽门螺杆菌等均有显著的治疗作用，疗效高于兰索拉唑，不良反应小。沃诺拉赞亲脂性高、解离常数高，在酸性环境下，不需要酸活化，即可起效。沃诺拉赞以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。沃诺拉赞在酸中稳定，能迅速升高胃内pH值，发挥抑酸效果。在治疗剂量时沃诺拉赞对其他的酶影响很小，对机体生理功能影响小，安全性好，更易耐受。传统PPI由CYP2C19代谢，而沃诺拉赞并不主要由CYP2C19代谢，药效及起效剂量在不同患者中的差异并不显著，能更好的满足患者的个体化用药方案。适应证为治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或复发性十二指肠溃疡。

实验结果，证明了发明人的思路，加入富马酸沃诺拉赞后，动物实验表明，胃肠道反应明显降低，大大提高了给药的依从性。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

所述的秋水仙碱片剂，由如下方法制备：秋水仙碱、富马酸沃诺拉赞，与药学上可接受的辅料混合，压片。