[发明专利]一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种(4‑(1‑((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法，包括以下步骤：S1、将质量为1.5‑200g、体积为5‑900mmol的化合物A溶解在20‑2000mL的二氯甲烷中，待溶解完全后加入三乙胺和(Boc)₂O，在温室下反应12‑20h，得反应液a；S2、将反应液a中加入浓度为的0.5mol/L、体积为30‑3500mL的稀盐酸溶液，并用二氯甲烷萃取后，有机相用饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，蒸干有机溶剂得到化合物B。本发明用沸点较低的2‑甲基四氢呋喃替代现有方法中的二氧六环，最终产物只需要通过简单的过滤和重结晶即可得到纯品，可以直接用于生产。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法。

背景技术

烷基硼酸酯和烷基硼酸是有机合成领域中一类非常重要的中间体(BoronicAcids:Preparation and App licationsin Organic Synthesis and Medicine,WileyVCH,Weinheim,2005)，在各种药物和功能材料分子的合成中都得到了广泛的应用。含有硼酸酯官能团的化合物除了可以用于经典的Suzuki-Miyaura偶联反应之外(Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,6722.)，还能较为容易地进行官能团的衍生化，转化为相应的醇、醛、胺官能团(Chem.Commun.2013,49,11230.)。大多数含有硼酸酯或硼酸官能团的化合物相比于其它的金属有机亲核试剂(比如格氏试剂、锂试剂和锌试剂)有着良好的稳定性，能够直接在空气氛围下进行提纯和储存，因此合成官能团多样化的硼酸酯化合物具有十分重要的意义。

现有的(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法复杂，以1-(4-溴苯基)环丙胺为起始原料，使用二氧六环做溶剂，氨基保护后再通过钯催化后柱层析得到目标产物，其反应原理如下图2，最后得到的产品需要通过柱层析来纯化，难以放大，不适用于工厂生产。

发明内容

基于背景技术存在的得到的产品需要通过柱层析来纯化，难以放大的技术问题，本发明提出了一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法。

本发明提出的一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法，包括以下步骤：

S1、将质量为1.5-200g、体积为5-900mmol的化合物A溶解在20-2000mL的二氯甲烷中，待溶解完全后加入质量为1.5-170g、体积为15-1700mmol的三乙胺和质量为1.7-180g、体积为6-1000mmol的(Boc)₂O，在温室下反应12-20h，得反应液a；

S2、将反应液a中加入浓度为的0.5mol/L、体积为30-3500mL的稀盐酸溶液，并用二氯甲烷萃取后，有机相用饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，蒸干有机溶剂得到化合物B；

S3、将化合物B溶解在干燥的2-甲基四氢呋喃中，加入双(频哪醇合)二硼、醋酸钾、Pd(dppf)Cl₂和氮气置换后，在温度为80℃下反应8小时，得反应液b；

S4、将反应液b用硅藻土过滤，过滤后的滤液蒸干后用石油醚洗涤，得到(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯。

优选地，所述4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的结构式表示为

优选地，所述4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯为白色固体粉末状。

优选地，所述S1中，化合物A的结构表示为

优选地，所述S2中，化合物B的质量为2.2-250g，体积为7-900mmol，且化合物B的结构表示为