[发明专利]一种抑制破骨细胞分化的订书肽及其制备方法和应用有效
申请号: | 202010113509.2 | 申请日: | 2020-02-24 |
公开(公告)号: | CN111233977B | 公开(公告)日: | 2022-07-01 |
发明(设计)人: | 李翔;廖洪利;刘泰容;陈思;丛薇;廖秀飞;胡宏岗;张卫东 | 申请(专利权)人: | 中国人民解放军第二军医大学 |
主分类号: | C07K7/08 | 分类号: | C07K7/08;C07K1/06;C07K1/04;C12N5/078;A61K38/10;A61P19/10 |
代理公司: | 上海卓阳知识产权代理事务所(普通合伙) 31262 | 代理人: | 巫蓓丽 |
地址: | 200433 *** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 抑制 细胞 分化 订书肽 及其 制备 方法 应用 | ||
1.一种订书肽,其特征在于,所述订书肽选自下列中的一种:
以Ac-GNLIKEAVRRLHSR-NH2为肽链模板,其中7A和11L被S5替换并环合,所述S5为2-amino-2-methylhept-6-enoic acid。
2.权利要求1所述的订书肽在制备治疗骨质疏松症的药物中的应用。
3.权利要求1所述的订书肽在制备抑制破骨细胞分化的试剂中的应用。
4.权利要求1所述的订书肽的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)在缩合剂的作用下分别使C端首个氨基酸与固相载体偶联;
(2)使用脱保护试剂脱去氨基酸上的Fmoc保护基;
(3)在缩合剂作用下连接下一个氨基酸;
(4)重复进行脱保护-耦合操作,依照氨基酸序列合成肽链;其中,环合位点以S5分别替代i和i+4位氨基酸;
(5)最后一个氨基酸脱保护后乙酰化;
(6)在环合剂作用下使i和i+4位S5氨基酸发生烯烃复分解反应,环合肽链;
(7)使用切割试剂将肽链从载体上切下,纯化后得相应订书肽。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(7)采用的纯化方法为反向高效液相色谱法,条件如下:色谱柱:YMC-Pack ODS-AQ柱;流动相:流动相A为0.1%TFA/水,流动相B为0.1%TFA/乙腈;梯度洗脱程序:25%B洗脱0~5min,25%B~45%B、5~60min;流速为15ml/min,进样量为5ml,检测波长214nm。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中采用的缩合剂为DIC-Oxyme缩合体系,活化剂为DIC,以NMP为溶剂。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述脱保护试剂为Oxyme、哌啶及DMF的混合溶液,比例为71:2:4(m/v/v)。
8.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(5)中,乙酰化试剂为吡啶与醋酸酐的混合液,投料比为1:1(v/v)。
9.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(6)中所述环合剂为GrubbsⅠ试剂的二氯乙烷的溶液,投料比为树脂载样量:GrubbsⅠ试剂:二氯乙烷=0.3:58:6(mmol/mg/ml)。
10.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(7)中,所述切割试剂为TIPS、H2O和TFA的混合溶液,体积比为2.5:2.5:95,所述切割试剂与直链肽的体积质量比为1:10mL/mg。
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