[发明专利]一种抑制破骨细胞分化的订书肽及其制备方法和应用有效

专利信息
申请号: 202010113509.2 申请日: 2020-02-24
公开(公告)号: CN111233977B 公开(公告)日: 2022-07-01
发明(设计)人: 李翔;廖洪利;刘泰容;陈思;丛薇;廖秀飞;胡宏岗;张卫东 申请(专利权)人: 中国人民解放军第二军医大学
主分类号: C07K7/08 分类号: C07K7/08;C07K1/06;C07K1/04;C12N5/078;A61K38/10;A61P19/10
代理公司: 上海卓阳知识产权代理事务所(普通合伙) 31262 代理人: 巫蓓丽
地址: 200433 *** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 抑制 细胞 分化 订书肽 及其 制备 方法 应用
【权利要求书】:

1.一种订书肽,其特征在于,所述订书肽选自下列中的一种:

以Ac-GNLIKEAVRRLHSR-NH2为肽链模板,其中7A和11L被S5替换并环合,所述S5为2-amino-2-methylhept-6-enoic acid。

2.权利要求1所述的订书肽在制备治疗骨质疏松症的药物中的应用。

3.权利要求1所述的订书肽在制备抑制破骨细胞分化的试剂中的应用。

4.权利要求1所述的订书肽的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

(1)在缩合剂的作用下分别使C端首个氨基酸与固相载体偶联;

(2)使用脱保护试剂脱去氨基酸上的Fmoc保护基;

(3)在缩合剂作用下连接下一个氨基酸;

(4)重复进行脱保护-耦合操作,依照氨基酸序列合成肽链;其中,环合位点以S5分别替代i和i+4位氨基酸;

(5)最后一个氨基酸脱保护后乙酰化;

(6)在环合剂作用下使i和i+4位S5氨基酸发生烯烃复分解反应,环合肽链;

(7)使用切割试剂将肽链从载体上切下,纯化后得相应订书肽。

5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(7)采用的纯化方法为反向高效液相色谱法,条件如下:色谱柱:YMC-Pack ODS-AQ柱;流动相:流动相A为0.1%TFA/水,流动相B为0.1%TFA/乙腈;梯度洗脱程序:25%B洗脱0~5min,25%B~45%B、5~60min;流速为15ml/min,进样量为5ml,检测波长214nm。

6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中采用的缩合剂为DIC-Oxyme缩合体系,活化剂为DIC,以NMP为溶剂。

7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述脱保护试剂为Oxyme、哌啶及DMF的混合溶液,比例为71:2:4(m/v/v)。

8.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(5)中,乙酰化试剂为吡啶与醋酸酐的混合液,投料比为1:1(v/v)。

9.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(6)中所述环合剂为GrubbsⅠ试剂的二氯乙烷的溶液,投料比为树脂载样量:GrubbsⅠ试剂:二氯乙烷=0.3:58:6(mmol/mg/ml)。

10.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(7)中,所述切割试剂为TIPS、H2O和TFA的混合溶液,体积比为2.5:2.5:95,所述切割试剂与直链肽的体积质量比为1:10mL/mg。

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