[发明专利]3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法

权利要求书

1.3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：从3-烷氧基-4-乙酰氧基苯甲醛(1)出发，经过硝化反应得到中间体(2)；接着中间体(2)依次进行脱乙酰基、甲基化和氧化后得到中间体(5)；最后中间体(5)在有机碱和锂盐条件下或三氯化硼条件下选择性脱烷基，粗品采用异丙醇或四氢呋喃：水比例为2-5：1，重结晶得到3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(6)；反应合成路线如下：

其中，R取代基为乙基或异丙基；所述有机碱采用三乙胺或二异丙基乙基胺；锂盐采用氯化锂、溴化锂或碘化锂；有机碱/锂盐脱保护反应，在加热条件下进行，加热反应温度为60-85℃；3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)与有机碱摩尔比为1：3-15；采用三氯化硼条件脱保护反应，反应温度为0-15℃；三氯化硼条件下3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)与三氯化硼摩尔比为1：1.1-2。

2.根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：第一步操作为，将3-烷氧基-4-乙酰氧基苯甲醛(1)与硝化试剂，在溶剂中反应后，得到4-甲酰基-2-烷氧基-3-硝基乙酸苯酯(2)。

3.根据权利要求2所述3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述硝化试剂选自浓硝酸或发烟硝酸；所述溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿；所述3-烷氧基-4-乙酰氧基苯甲醛(1)与硝化试剂重量比为1：3-8。

4.根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：第二步操作为，将4-甲酰基-2-烷氧基-3-硝基乙酸苯酯(2)与无机碱在有机溶剂中反应得到4-羟基-3-烷氧基-2-硝基苯甲醛(3)；接着在碱性条件下，有机溶剂中加入甲基化试剂反应，得到3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)；最后在碱性条件下与氧化试剂反应，得到3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)。

5.根据权利要求4所述3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇或上述溶剂的任意组合；所述无机碱选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述甲基化试剂为硫酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷。

6.根据权利要求5所述3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：第二步中，脱乙酰基保护时，反应温度为-10℃至45℃；4-甲酰基-2-烷氧基-3-硝基乙酸苯酯(2)与无机碱摩尔比为1：1.2-5；甲基化时，在加热条件下反应，加热反应温度为35-55℃，4-羟基-3-烷氧基-2-硝基苯甲醛(3)与甲基化试剂的比例为1：0.5-2；氧化反应时，所述氧化试剂选自高锰酸钾或高锰酸钠，3-烷氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)与氧化试剂摩尔比为1：2-5。