[发明专利]一种阿米卡星的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿米卡星的制备方法，该方法以卡那霉素A为起始原料，经醋酸盐螯和，利用金属离子M²⁺的配位效应，使氨基与空间相邻羟基螯和，即将1位和3”位氨基进行保护，降低其反应活性，进而在3位和6’位氨基引入保护基进行保护，然后选择性地在1位氨基与PHBA进行缩合反应引入侧链，然后脱去3位和6’位氨基的保护基，最后经过肼解反应以及柱层析提纯得到阿米卡星。该方法操作简单，反应步骤少，既节约成本又可以节能环保，更适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种阿米卡星的制备方法。

背景技术

硫酸阿米卡星是半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌能力，对非典型性肺炎的治疗和禽流感的预防作用显著。硫酸阿米卡星自上世纪70年代上市后，凭借其疗效确切和低耳毒、低肾毒的独特优势很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国，硫酸阿米卡星已被列入国家节本药物目录，也被收入《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。

阿米卡星(Amikacin)，又称丁胺卡那霉素，化学名称为：1-N-[L(-)-4-氨基 -2-羟基丁酰基]卡那霉素A，分子式：C₂₂H₄₃N₅O₁₃，分子量：585.6，结构式如下：

目前公开的阿米卡星制备方法中，最常用的是硅烷化保护路线，硅烷化保护路线又分为全硅烷化保护(蒋忠良，王宇.丁胺卡那霉素的合成方法[J]，精细与化学专用品，2004,12(10),26-28)和部分硅烷化保护(CN106866755A)。其反应原理均是利用硅烷基的供电性和空间位阻效应，影响四个氨基的反应活性，选择性地在1位氨基上接入侧链，从而得到目标产物阿米卡星。

其中，全硅烷化保护路线为：(1)以卡那霉素A为原料经过硅烷化反应对卡那霉素A的7个羟基和4个氨基进行全保护得到甲硅烷基卡那霉素A(化合物I)；(2)以γ-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺 (NOP)为原料，在N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)作用下脱水反应制得活性酯(化合物II)；(3)以甲硅烷基卡那霉素A与活性酯为原料分别经过缩合、水解和肼解反应得到阿米卡星。反应方程式如下：

上述路线存在以下问题：(1)三甲基氯硅烷遇水易分解，形成氯化氢，对人体产生危害，也会腐蚀反应釜等设备；(2)卡那霉素A的7个羟基和4个氨基全保护，反应时间较长，后处理复杂，需高温、高真空蒸馏，耗时耗力；(3)使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)，NOP为高致敏性物质，使用过程中易对员工健康产生危害。

另外，部分硅烷化路线为：中国专利CN106866755A中，(1)以卡那霉素A 为原料经过硅烷化反应对卡那霉素A的7个羟基和1个氨基(6’位氨基)进行保护得到部分甲硅烷基卡那霉素A；(2)以部分甲硅烷基卡那霉素A与γ-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)在N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)作用下得到缩合产物；(3)缩合产物经过水解、肼解反应以及柱层析提纯得到阿米卡星。反应方程式如下：

上述路线虽然相对于全硅烷化路线有所改进，但仍没有避免三甲基氯硅烷的使用；且化学反应多为酸性或碱性以及化合物存在不稳定性等多方面因素会对设备提出更高的要求，提高了生产成本。

发明内容