[发明专利]一种洛匹那韦吸入气雾剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种洛匹那韦吸入气雾剂及其制备方法。所述的洛匹那韦吸入气雾剂由活性成分洛匹那韦与一定比例的抛射剂、助溶剂、表面活性剂等组成，所述的气雾吸入剂经口腔给药，直接作用肺部，实现靶向给药。本发明的吸入制剂可靶向病灶，剂量准确，起效快，可以快速改善肺部感染情况，有利于改善感染者的适应力，同时避免经过胃肠道吸收，减小胃肠道副作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种洛匹那韦吸入气雾剂及其制备方法。

背景技术

针对2019-nCoV,全球目前尚无特异性抗病毒药物，主要是针对患者症状进行对症治疗，尚无有效的抗病毒药物，针对当前疫情情况，需要快速找到合适的抗病毒药物，以合理的用药时机，对治疗感染者、控制疫情的蔓延、降低病死率具有重要的意义。

2019-nCoV病毒与SARS冠状病毒的受体结合路径相似，通过S-蛋白与人ACE2受体结合互作的分子机制，而ACE2存在于肺泡及小肠上皮细胞，且在所有器官的动静脉上皮细胞及动脉平滑肌细胞表面均有表达，其中呼吸道上皮细胞分布最多，故呼吸道和肺部最易感染。

通过分析患者症状，上呼吸道症状如鼻塞，鼻涕和咽喉痛等症状不明显，同时大部分患者上呼吸道(包括鼻咽部和口咽部)的2019-nCoV病毒检测呈阴性，须采集肺泡灌洗液才能检测出2019-nCoV病毒，说明该病毒对肺亲和力极高，因此药物需要直接到达靶点--肺泡。

利托那韦(Ritonavir)口服吸收能有效抑制天冬氨酸蛋白酶，阻断该酶促使产生形态学上的成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，从而使HIV颗粒保持在未成熟的状态，能够抑制细胞色素P450酶CYP3A和CYP2D6。常见不良反应有疲乏，胃肠道症状、神经功能失调等。洛匹那韦是SARS-CoV主蛋白酶活性M^pro的一种抑制剂，也可在低微摩尔范围内抑制MERS-CoV活性。并且有临床研究显示洛匹那韦－利托那韦治疗降低了感染MERS-CoV狨猴的死亡率。在《新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎诊疗快速建议指南(标准版)》中提到：(1)目前尚无来自RCT的证据支持特异的抗新型冠状病毒治疗疑似或确诊病例的药物；(2)可考虑试用α-干扰素雾化吸入(成人每次500万U，加入灭菌注射用水，2次/d)；可考虑洛匹那韦/利托那韦口服，2片/次，2次/天。因此，洛匹那韦吸入剂有可能成为第一个治疗冠状病毒的小分子化合物吸入剂，直接靶向肺部给药，迅速起效，提高患者的救治率。

气雾剂是指将含药溶液或混悬液与适宜的抛射剂组合的混合溶液，共同分装在具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力使内容物以细雾状喷出，患者主动吸入，发挥局部或全身治疗作用。

吸入气雾剂具有其他剂型所不能替代的优点，在临床治疗中占有一定地位。气雾剂的优点主要包括：①具有速效和定位作用，如治疗哮喘的气雾剂可使药物粒子直接进入肺部，吸入2min既能显效；②药物密闭于容器内能保持药物清洁无菌，由于容器不透光，不与空气中的氧与水分直接接触，因此增加了药物的稳定性；③药物经肺部吸收可避免胃肠道的破坏和肝首关效应；④使用定量阀门可准确控制剂量；⑤使用方便。

虽然气雾剂具有上述优点，但处方中含有抛射剂，作为气雾剂中药物的驱动力。常用的抛射剂有氯氟烷烃类(CFC，氟利昂)和氢氟烷烃类(HFA)两类。由于CFC对臭氧层的破坏和对环境的影响，1997年的蒙特利尔公约要求各国在2003年禁止使用此类抛射剂和制冷剂。

新型抛射剂氢氟烷烃(HFA)的理化性质，如性状、沸点与低沸点CFC类似，因其不含氯，不破坏大气臭氧层，因此对环境无破坏作用的HFA逐步开始使用。目前国外常用的HFA类抛射剂有四氟乙烷(HFA-314a)和七氟丙烷(HFA-277)。