[发明专利]靛玉红衍生物在制备他克莫司或环孢素的增效剂药物中的用途

说明书

本发明公开了靛玉红衍生物在制备他克莫司或环孢素的增效剂(或称节约剂)药物中的用途，所述靛玉红衍生物的结构式如式1所示，与目前临床广泛使用的他克莫司增效剂五酯胶囊相比，靛玉红衍生物作为小分子化合物具有结构简单、成分单一，便于在临床应用时精确计算剂量以制定标准的联合给药方案，具有较好的开发前景。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及靛玉红衍生物在制备他克莫司或环孢素的增效剂药物中的用途。

背景技术

靛蓝是青黛的主要成分，研究证明对肝药酶表达有调控作用。Su Y等从靛蓝中提取到其有效成分--靛玉红[Su Y,Cheng X,Tan Y H,et al.Synthesis of a dualfunctional anti-MDR tumor agent PH II-7with elucidations of anti-tumoreffects and mechanisms[J].PLoS ONE,2012,7(3)：e32782]。PHII-7是以靛玉红为模板合成的衍生物，其结构式为

在前期的研究中发现，它可调节细胞表面ABCB1的表达，揭示核受体蛋白对ABCB1的激活作用，体内外实验已经证明在有效剂量下对正常细胞毒性较低。

他克莫司(FK506)是目前临床最常用的免疫抑制剂，因其免疫抑制作用强，不良反应较少，临床中逐渐取代环孢素成为免疫系统疾病如肾病综合征、器官移植术后防治排斥反应的一线药物。然而该药物治疗窗窄，个体差异大，导致糖尿病等并发症的风险影响移植肾的长期存活，同时价格昂贵且需长期坚持服用。

他克莫司主要经肝脏及小肠的P450氧化酶(CYP3A4和CYP3A5)代谢，是糖蛋白P-gp的底物。周红等研究发现[周红,张菁,伍三兰,等.五酯胶囊对心脏移植受者全血他克莫司浓度的影响[J].医药导报,2017,36(02)：158-162]，五酯胶囊对他克莫司的药动学有影响，与FK506联用能明显提高志愿者和移植受者的FK506血药浓度及生物利用度。同时可改善肝功能和降低不良反应发生率，而发挥作用的是五酯胶囊中所含的五味子木脂素，五味子木脂素能抑制CYP3A 活性，同时也是P-gp抑制剂。而五味子甲素(Sch-A)是五味子木脂素中的主要成分，其通过介导CYP3A酶的代谢对他克莫司起增效作用。

尽管五酯胶囊对他克莫司的治疗效果有一定的增强作用，但由于其是一个中药组合物才，成分复杂，作用靶点不明确，而小分子化合物具有结构简单、成分单一，便于在临床应用时精确计算剂量的优点。因此，需要寻找一种小分子化合物来作为他克莫司的增效剂药物。

发明内容

本发明的一个方面，是针对现有技术中缺少他克莫司或环孢素的小分子增效剂药物，提供了靛玉红衍生物在制备他克莫司或环孢素的增效剂药物中的用途。

在本说明书中，所述靛玉红衍生物的代号为PHII-7。

本发明提供的技术方案为：

靛玉红衍生物在制备他克莫司或环孢素的增效剂药物中的用途，所述靛玉红衍生物的结构式如式1所示，

式1中表示在苯环上任意位点可进行NO₂取代。作为优选，在本发明的一个实施方式中，所述靛玉红衍生物的结构式为

作为优选，在本发明的实施方式中，所述增效剂为提高所述他克莫司或环孢素的治疗效果的制剂。

更优选地，上述提高所述他克莫司或环孢素的治疗效果为提高他克莫司或环孢素的峰浓度、药时曲线下面积或药物清除率。