[发明专利]p38γ抑制剂在制备治疗胰腺癌药物中的应用

说明书

本发明公开了p38γ抑制剂在制备治疗胰腺癌药物中的应用。发明人研究发现p38γ可磷酸化PFKFB3氨基酸残基S467位点，激活胰腺癌细胞的糖酵解途径。而PFKFB3是调控糖酵解的关键限速酶，肿瘤细胞中PFKFB3活性的缺失可以显著降低糖酵解水平，并抑制肿瘤生长。通过抑制p38γ的表达或其活性，可以有效阻止PFKFB3的磷酸化修饰，降低肿瘤细胞中PFKFB3活性，抑制肿瘤的生长。通过联合使用p38γ抑制剂和PFKFB3抑制剂，在体内可有效抑制胰腺癌的增殖，为胰腺癌的治疗提供新的靶点，为临床改善胰腺癌的治疗效果提供新的思路。

技术领域

本发明涉及p38γ抑制剂的新应用，特别涉及p38γ抑制剂在制备治疗胰腺癌药物中的应用。

背景技术

癌症严重威胁人们的健康，随着医学的发展，越来越多的癌症已经具有了较好的治疗效果。在众多的癌症中，胰腺癌被称为“癌中之王”，是一种尚未攻克的癌症。现有技术中，胰腺癌从预防、诊断、治疗到预后效果都不理想。《2015年中国癌症统计》数据显示，我国胰腺癌占总体恶性肿瘤发病率和死亡率的第9位和第6位，并且呈快速上升趋势。约3/4的胰腺癌患者在确诊1年后死亡，5年生存率仅为6％，是名副其实的癌中之王。与其他肿瘤相比，如肺癌和乳腺癌等已经有多种“精准”的靶向治疗药物，胰腺癌的临床治疗还停留在“非精准”时代，广泛采用的吉西他滨方案有效率仅为15～20％，5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂化学治疗方案(FOLFIRINOX方案)不良反应极大，仅少数特定患者可以获益。靶向治疗是目前治疗晚期胰腺癌的新方法之一，常用的有表皮生长因子受体抑制剂，血管内皮生长因子抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂等，但已完成的药物临床试验研究结果多为阴性，临床收益并不明显。

p38γ(又称为SAPK3、ERK6)是MAPK家族的一个新成员，其组织分布具有高度特异性，在骨骼肌中大量表达。p38γ/SAPK3信号传导通路可引起多种细胞生物学反应，如细胞增殖、分化、转化及凋亡等，其级联途径的上游分子及激活方式、下游分子及效应方式又与MAPK家族其他成员显著不同。已有研究表明p38γ与部分肿瘤相关。谢学海，田孝东，马永簌等(p38α及β亚型对胰腺癌细胞生物学行为的影响[J].中华实验外科杂志，2019，36(2):261-263.)的研究结果表明p38 4个亚型在7种胰腺癌细胞株中有不同水平表达，其中p38α在7种胰腺癌细胞株中均显著表达；在ASPC、Colo357和Panc-1细胞株中，p38β表达水平与p38α相当；p38γ在7种胰腺癌细胞株中虽有表达，但水平较低。选择性抑制p38α后，MiaPaca-2和Panc-1细胞增殖、运动和侵袭能力显著下降，且裸鼠体内成瘤实验可见肿瘤体积显著增加。选择性抑制p38β后，可以观察到细胞生长和增殖变慢，但未见运动和侵袭能力的变化。体内成瘤实验中，Mia Paca-2两个下调p38β细胞克隆成瘤率分别为18.3％和50.0％，较野生型和空质粒转染组显著下降，且肿瘤体积显著减小(P＜0.05)；Panc-1两个下调p38β细胞克隆成瘤率为25.0％和12.5％，较野生型和空质粒转染组显著下降(P＜0.05)。

正常胰腺组织仅仅在胰岛可检测到少量p38γ的表达，导管上皮细胞检测不到其表达。但胰腺癌大多数(80％)起源于胰腺导管上皮，提示p38γ的表达极可能与胰腺癌的发生发展及预后无关。根据目前研究尚无法推知p38γ与胰腺癌的治疗有关。

胰腺癌是癌症死亡的第四大原因。一旦起病，高度侵袭、进展迅速，易于转移，治疗极为艰难。在转移性胰腺癌患者中，确诊后生存期超过5年的患者不到3％。开发一种对胰腺癌有更好作用的药物，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供p38γ抑制剂的新应用。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供：

p38γ抑制剂在制备实验室用PFKFB3磷酸化抑制剂中的应用。