[发明专利]一种注射用盐酸美法仑冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用盐酸美法仑冻干制剂，按质量计，包括以下组分：盐酸美法仑25‑30份、聚维酮8‑12份、枸橼酸0.5‑0.7份、盐酸4‑6份和注射用水定溶至1000份。还提供了注射用盐酸美法仑冻干制剂的制备方法，显著加快产品的复溶时间，减小给药风险。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用盐酸美法仑冻干制剂。

背景技术

美法仑（Melphalan）为抗肿瘤的西药，对多发性骨髓瘤有明显疗效，也适用于卵巢癌。由于目前市售品复溶时间长、存储过程中特定杂质增长速度快、冻干过程中关键辅料聚维酮在低pH环境下塌陷温度低，造成批内和批间产品均一性差，有一定质量风险。

该产品的活性药物成分盐酸美法仑在所有的溶剂体系中冻干时均易形成难溶性晶体或微晶体，造成该产品即使在配套的稀释剂中溶解时间也较长，甚或如未按照说明书快速加入并剧烈震摇稀释剂会造成冻干粉饼复溶不完全，可能造成给药剂量不足的风险。同时，该产品的稳定性时间较短，需要在复溶完成后1小时内静脉输液给药完成，较长的复溶时间缩短了给药时间，活性药物成分的更快速给药可能造成患者发生较为严重的副作用。

现国内仅有1家美国公司获得注射用盐酸美法仑冻干粉针的进口药品注册批件，国内无公司获得生产批件。

J.Castillo etc开发了新的制剂处方，并申请美国专利US 20130131174A1，其主要目的之一是“为了解决原研品溶解得很慢，有时甚至不能完全溶解的问题”。但其处方与原研品相比，其使用冰醋酸或其它缓冲盐代替关键辅料聚维酮用于活性药物成分瓶的冻干，并将冻干瓶直接使用生理盐水或pH 5-6缓冲盐的水溶液复溶至pH 5-6。但对于该品种，活性药物成分极易在冻干过程中形成晶体，且由于其晶格能较大，造成显著的复溶困难，而聚维酮在冻干过程中能抑制该活性药物成分形成晶体，在配套稀释剂的溶剂体系下用于增强溶解该活性药物成分和辅料，因此该专利所开发的制剂处方难以抑制活性药物成分形成晶体，解决该品种由于活性药物成分结晶或微晶，所造成批内和批间冻干品外观与复溶时间差异大的问题。且有大量文献及专利描述该活性药物成分在pH 1.8-7.0范围内水溶液的溶解度极低，必须使用较大比例的有机溶剂来增强其溶解度，因此该专利的实用性较差。

James.D.Pipkin etc开发了新的制剂处方，并申请美国专利US US20140213650A1(中国专利CN201080033495.8)，其处方与原研品相比，将关键辅料聚维酮更换为了磺丁基-β环糊精，且将原辅料比例由55.98：20（w/w）极大的增加至55.98：2700(w/w)，使用磺丁基-β环糊精，将盐酸美法仑分子嵌合入环糊精环中。由于盐酸美法仑分子量与环糊精分子量比为341.66：2163，即该处方使用了约8倍比例的环糊精用于包合API分子，使用过量包合，是因为API在生产过程中仍然面临溶解问题。同时，该处方在冻干过程中包合物会受到一定的挤出或破坏，其复溶过程中需要重新形成包和物，虽然解决了粉饼复溶不完全的问题，但复溶时间仍然较长。而该品种复溶后稳定性时间较短，复溶后稳定性时间仅为1小时，因此需要较快速给药完毕，较长的复溶时间一方面造成较大的溶液稳定性风险，另一方面较长的复溶时间缩短了给药时间，活性药物成分的更快速给药可能造成患者发生较为严重的副作用。根据本发明对该品种于家兔中进行的血管刺激性实验，其在进行1.5倍给药剂量的剂量爬坡实验时，有20%的家兔出现了给药期间的死亡，解剖后发现肝脏颜色改变，呈黄棕色，脾脏淤血，胃肠道胀气等异常现象，显示了严重的药物毒性反应，显示该品种的安全窗较小，毒副反应较强烈。同时，β环糊精有较强的肾毒性，快速给药也加大了该辅料的安全性风险，使之产生安全性的双重风险。