[发明专利]抗人TSLP抗体及其用途

说明书

本申请公开了结合人TSLP的抗体或其抗原结合部分，编码所述抗体或其抗原结合部分的核酸分子、包含所述核酸分子的载体、包含所述核酸分子或载体的宿主细胞、制备和纯化该抗体的方法及所述抗体或其抗原结合部分的应用。

技术领域

本申请大体涉及基因工程和抗体药物领域；具体而言，涉及抗人 TSLP抗体领域及其用途。本申请开发了新的抗人TSLP抗体，并提供了该抗体在预防或治疗TSLP介导的疾病中的用途。

背景技术

人胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin，TSLP) 也被称为IL-7样细胞因子¹，是IL-2细胞因子家族的一员。TSLP主要由胸腺、肺部、肠道和皮肤的上皮细胞分泌^2,3，其次是一些纤维母细胞、气道平滑肌内皮细胞、肥大细胞、单核细胞、粒细胞、DC细胞^4-14。TSLP的表达受到一些因子调控，如过敏原、前期促炎症因子 (IL-1β、TNF-α、TGF-β、IL-4、IL-13)、Th2因子、创伤、机械损伤、细菌等^15-18。

TSLP受体(Thymic stromal lymphopoietin receptor，TSLPR)属于造血因子受体家族成员，为Ⅰ型细胞因子受体蛋白。TSLPR包括IL-7 受体α链(IL-7Rα)和TSLP受体α链(TSLPRα)，只有受体复合物共同作用时才可具备高亲和力¹⁹。TSLPR(TSLP和IL-7的共受体)主要表达于成熟DC细胞、肥大细胞以及一些激活的T细胞表面²⁰。

哮喘是一种以气道炎症为特征的慢性疾病，临床特征表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状²¹。在全球范围内，大约有3 亿人患有哮喘²²。近二十年来全球哮喘患病率大约每年以1％的速度递增。现有的治疗药物包括支气管扩张剂、糖皮质激素、两者的联合制剂(舒利迭、信必可)、白三烯调节剂、长效胆碱能受体拮抗剂(噻托溴胺)、IgE抗体等，都不能控制所有哮喘患者病情。

大量研究证明约2/3的严重哮喘表现为Th2类细胞因子过表达， TSLP是引起Th2类细胞因子过表达的一个重要因子。TSLP-TSLPR 作用主要是通过JAK-STAT信号通路完成的²。研究认为TSLP的上调，会与DC细胞上的TSLPR结合引起JAK活化，招募转录因子 STAT5，引起下游信号转导，最终导致DC细胞的活化。DC细胞活化表现出共刺激分子的表达上调(如CD80、CD40、CD86)和趋化因子的分泌(TARC/CCL17、MDC/CCL22和I-309/CCL1)，从而提供给Th0 向Th2细胞分化的有利微环境，引导Th2细胞为主的炎症反应，且伴随因子(IL-4、IL-13、IL-5)释放^11,12,23,24。TSLP转基因鼠易受特异抗原诱导而发生哮喘，而TSLP受体敲除的小鼠症状则明显减轻²⁴。从哮喘和炎症的发生机制分析，抗细胞因子(IL-4、IL-13、IL-5)药物仅靶向于驱动哮喘炎症的特定炎性分子，只适合某些类型的重症哮喘患者即亚组患者，如嗜酸性粒细胞性哮喘。TSLP与IL4、IL5等靶点明显不同，TSLP在炎症级联反应的早期上游活动，可能适用于广泛的重症不受控哮喘患者。

研究人员对于靶向TSLP的药物进行了大量的探索和研究。在螨尘诱导的小鼠哮喘模型中抗TSLP单克隆抗体可有效阻断 TSLP/TSLPR作用，逆转气道炎症，预防组织结构改变，降低气道高反应性(AHR)以及TGF-β1水平²⁵。在血清蛋白诱导小鼠哮喘模型中，抗TSLP单克隆抗体有效地降低了Th2类因子(IL-4、IL-5等)的表达²⁶。抗TSLP单克隆抗体的安全性在猴体内也得到充分证实。而且，全球范围内，唯一临床在研的抗TSLP单克隆抗体在早期临床中显示出良好的客观反应率，有效缓解受试患者的病症²⁷。