[发明专利]含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，以及该类化合物在制备CA抑制剂中的用途，和包含该类化合物的药物组合物。本发明的化合物作为碳酸酐酶抑制剂，显示良好的开发潜力，与临床常用碳酸酐酶(CA)抑制剂醋氮酰胺相比，本发明的化合物对CAI的抑制活性更强，显示对CAI、CAII均具有很强的抑制能力，IC₅₀均为纳摩尔级，有望避免醋氮酰胺的不平衡引起的体内药效损失。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种含五元杂环的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法，和包含该类化合物的药物组合物，以及其在制备治疗青光眼、高原缺氧、癫痫、癌症、白血病、肥胖、关节炎等药物中的用途。

背景技术

人类碳酸酐酶(Carbonic Anhydrases,CA_S)是一种含锌的蛋白受体，它催化二氧化碳的可逆水合作用，形成质子和碳酸氢根，这种反应涉及许多生理和病理过程。包括二氧化碳的呼吸和运输，代谢组织和肺之间的碳酸氢盐转运；pH和CO₂稳态；不同组织的电解质分泌和器官；因此与人体水肿、青光眼、肥胖、癌症、癫痫在内的疾病息息相关。人类碳酸酐酶分为16个亚型，其中CA I和CA II与青光眼、高原缺氧、癫痫等相关(Supuran CT.NatureReviews Drug Discovery,2008,7,168-181；Arslan T,Turkoglu EA,Senturk M,SupuranCT.BioorganicMedicinal chemistry letters,2016,26(24):5867-5870；Ekinci D,Cavdar H,Talaz O,Senturk M,Supuran CT.BioorganicMedicinal Chemistry,2010,18(10):3559-3563)。

CA抑制剂作为利尿剂和治疗青光眼、癫痫和急性山地病的药物已在临床上应用数十年。特别值得一提的是乙酰唑胺(AAZ)，它是目前防治高原缺氧和癫痫的有效药物，是FDA批准的预防和治疗AMS最有效的药物(Jackson SJ,Varley J,Sellers C.Incidence andpredictors of acute mountain sickness among trekkers on MountKilimanjaro.High Altitude MedicineBiology,2010,11:217-222.)。乙酰唑胺的作用机制为增强呼吸驱动力、利尿和减少肾性代谢性酸中毒。但是乙酰唑胺副作用明显，如四肢麻木、全身不适、暂时性近视、胃肠道症状等，限制了其在长期治疗中的应用。目前已上市的药物包括醋氮酰胺、甲酰唑胺、双氯非那胺、依索唑胺、多佐胺、布林唑胺，但是它们存在水溶性差、眼部刺激、作用时间短等问题(庞鑫等，青光眼视神经保护治疗的研究进展，深圳中西医结合杂志，2018，28(24):196-198；宋春泽，磺胺类碳酸酐酶抑制剂研究进展，中国新药杂志2007，16(18)：1438-1444)。因此，开发具有低副作用的强效CAs抑制剂对青光眼、高原缺氧、癫痫、癌症、白血病、肥胖、关节炎具有重要意义。

发明内容

根据本发明的一个方面，本发明一个目的是提供式I所示的含五元杂环的苯磺酰胺类化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物。