[发明专利]奥巴托克在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了奥巴托克（OLX）在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用。本发明发现OLX在纳摩尔浓度下对MHV‑A59具有高效抑制作用，同时OLX的细胞毒性很低。进一步发现OLX作用在冠状病毒进入细胞的阶段，阻止病毒进入细胞，是病毒进入抑制剂。此外，当OLX的使用浓度为0.5μM时，在细胞水平对类SARS冠状病毒SARS‑like CoV WIV1、重组MERS‑CoV活病毒的抑制作用达到95%左右。同时，OLX能够抑制2019‑nCoV WIV04病毒的复制，EC₅₀为398nM，显示奥巴托克具有广谱的预防或治疗冠状病毒活性，具有重要的开发价值和广泛的应用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥巴托克(Obatoclax Mesylate)在制备 广谱抗冠状病毒药物中的新应用，具体涉及奥巴托克在制备抗人冠状病毒，如 SARS-CoV，MERS-CoV，2019-nCoV，HCoV-NL63，HCoV-229E，HCoV-OC43、 HCoV-HKU1等；其他脊椎动物冠状病毒，如猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪 流行性痢疾病毒(PEDV)、猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV)、传染性 支气管炎病毒(IBV)等药物中的应用。本发明包含奥巴托克在冠状病毒预防或 治疗中的单独或联合应用。

背景技术

本世纪以来，间歇性出现了数次高致病性人冠状病毒的暴发和流行，包括萨 斯冠状病毒(SARS-CoV)，莫斯冠状病毒(MERS-CoV)和新型冠状病毒 (2019-nCoV)。这几种病原感染人均引起急性呼吸系统疾病。除上述高致病性 冠状病毒之外，其他人类冠状病毒如HCoV-NL63，HCoV-229E，HCoV-OC43、 HCoV-HKU1等，感染人类可引起轻微的上呼吸道疾病，为低致病性病毒，免疫 力低下者为易感人群。此外，冠状病毒对家畜和家禽养殖业也存在着重大威胁， 典型病毒有猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV)、猪流行性痢疾病毒(PEDV)、传染性支气管炎病毒(IBV)等。 可见，冠状病毒是一种宿主广泛且非常高危的重要病原体。

由于高致病性冠状病毒的暴发往往在短时间内引起巨大的社会恐慌，对人类 健康和生命安全造成严重威胁，且存着在新发、再发的风险，因此冠状病毒受到 了全球科学研究者的广泛关注，其进化历程、病原结构、致病机理等越来越多地 被阐明。尽管如此，目前尚无针对冠状病毒感染的特效药物。SARS和MERS的 临床治疗中，使用的抗病毒药物主要有利巴韦林、洛匹那韦、利托那韦、糖皮质 激素、干扰素或者这几种药物的组合物，但其治疗效果有限或者根本没有效果， 而且这几类药物治疗具有产生后遗症的风险。因此，开发高效特异的抗冠状病毒 药物是一项重大且艰巨的任务。

Obatoclax Mesylate，中文译名甲磺酸奥巴托克或奥巴托克。由Gemin X公 司发现，也称为GX15-070，以下简称OLX。OLX是一种Bcl-2家族蛋白的拮 抗剂，可以抑制由Mcl-1蛋白介导的抗凋亡途径，起到诱导癌细胞凋亡的效果。 OLX作为抗肿瘤药物，其安全性和治疗效果已经在美国一期和二期临床研究中 经过验证。近年有研究发现OLX具有特异的抗病毒功能，已经证实其对流感病 毒A、甲病毒属的几种病毒(包括基孔肯雅病毒和辛德比斯病毒)和寨卡病毒都 有抑制作用，但是否对其他种属病毒具有抑制作用研究甚少。

发明内容

为了克服现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种药物甲磺酸奥巴 托克新的应用，甲磺酸奥巴托克在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用。本发明通 过MHV-A59冠状病毒感染系统，进行了高通量的化合物库的筛选，筛选到了一 种美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物Obatoclax Mesylate(又名 GX15-070，以下简称OLX)。发现OLX在纳摩尔浓度下对MHV-A59具有高效 抑制作用，同时OLX的细胞毒性很低。进一步发现OLX作用在冠状病毒进入 细胞的阶段，阻止病毒进入细胞，是病毒进入抑制剂。此外，OLX对SARS-like CoV WIV1、MERS-CoV、2019-nCoV等几种高致病性冠状病毒均具有抑制作用， 表明OLX是一种广谱的预防或治疗冠状病毒药物。