[发明专利]包含嵌合抗原受体的免疫细胞及其用途

说明书

本发明涉及一种工程化免疫细胞，其包含：（a）编码嵌合抗原受体的第一核酸序列或其编码的嵌合抗原受体，所述嵌合抗原受体包含第一抗原结合区、跨膜结构域和胞内信号传导结构域；和（b）编码Fc融合多肽的第二核酸序列或其编码的Fc融合多肽，所述Fc融合多肽包含第二抗原结合区和Fc区，其中所述第一抗原结合区和第二抗原结合区不同时为scFv。本发明还涉及包含本发明的工程化免疫细胞的组合物，以及所述工程化免疫细胞/组合物在治疗癌症中的用途。

技术领域

本发明涉及免疫治疗领域，具体地，本发明涉及包含嵌合抗原受体（ChimericAntigen Receptor, CAR）的免疫细胞及其用途，尤其是在治疗癌症方面的用途。

背景技术

近几年，癌症免疫治疗技术发展迅速，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）相关的免疫疗法在血液瘤的治疗上获得了优异的临床效果。CAR-T细胞免疫疗法是将T细胞在体外进行基因改造，使其能够识别肿瘤抗原，在扩增到一定数量后回输至病人体内，进行癌细胞杀伤，从而达到治疗肿瘤的目的。

人体内参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞有很多种，包括T淋巴细胞（也称为T细胞）、B淋巴细胞（也称为B细胞）、自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞等。其中T细胞是淋巴细胞的主要组分，具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞、辅助或抑制B细胞产生抗体、对特异性抗原的应答反应以及产生细胞因子等。T细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：一种是与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。NK细胞数量较少，但是对人体先天免疫而言必不可少。这类免疫细胞对异体抗原的识别不需要抗体和主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex，MHC) 的介导，并且NK细胞的免疫杀伤反应迅速。NK细胞所具有的这种广泛而快速的免疫杀伤能力，让它们成为肿瘤免疫细胞疗法中的一种理想免疫细胞。巨噬细胞具有多种功能，既对病原体等具有噬菌作用，亦能对抗原进行摄取后起到呈递作用。肿瘤微环境中还遍布着大量的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor Associated Macrophages，TAM）。它们与肿瘤细胞、肿瘤干细胞、表皮细胞、成纤维细胞以及T细胞、B细胞、NK细胞等都存在高度的相互作用。树突状细胞（Dendritic cells,DC）则是机体功能最强的专职抗原呈递细胞(Antigen Presenting Cells, APC)，能够高效地摄取、加工处理和呈递抗原。NK细胞与巨噬细胞具有显著的肿瘤浸润优越性，同时可高效呈递抗原至T细胞。并且，NK细胞同时还有激活DC细胞的作用。

因此，在进行CAR-T免疫治疗的同时激活NK细胞、巨噬细胞、DC细胞等将有助于解决CAR-T细胞治疗存在的例如肿瘤微环境的免疫抑制、肿瘤异质、T细胞难以浸润等诸多问题，并显著提高整体治疗效果。

发明概述

在第一个方面，本发明提供一种工程化免疫细胞，其包含：（a）编码嵌合抗原受体的第一核酸序列或其编码的嵌合抗原受体，所述嵌合抗原受体包含第一抗原结合区、跨膜结构域和胞内信号传导结构域；和（b）编码Fc融合多肽的第二核酸序列或其编码的Fc融合多肽，所述Fc融合多肽包含第二抗原结合区和Fc区，其中所述第一抗原结合区和第二抗原结合区不同时为scFv。

在一个实施方案中，所述第一抗原结合区和第二抗原结合区结合相同的抗原。在另一个实施方案中，所述第一抗原结合区和第二抗原结合区结合不同的抗原。

在一个实施方案中，所述第一抗原结合区和第二抗原结合区选自scFv、sdAb和纳米抗体。优选地，所述第一抗原结合区是scFv且第二抗原结合区是sdAb或纳米抗体，或所述第一抗原结合区是sdAb或纳米抗体且第二抗原结合区是scFv。

在一个实施方案中，所述第一抗原结合区和第二抗原结合区选自单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体、鼠源抗体和嵌合抗体。