[发明专利]一类水飞蓟宾衍生物的合成方法和抗氧化、抗衰老应用

说明书

一类水飞蓟宾衍生物的合成方法和抗氧化、抗衰老应用，所述该水飞蓟宾衍生物的结构如式(I)所示，式中n取自然数1‑6。通过水飞蓟宾和吗啉‑N‑烷基溴化物在碱性条件下的选择性亲核取代反应，仅一步反应即可获得上述7‑(吗啉‑N‑烷基)氧‑2,3‑脱氢水飞蓟宾衍生物。本发明化合物与水飞蓟宾相比，毒性更小，抗氧化能力更强，且延长果蝇寿命的效果更显著，具有抗衰老方面的应用价值，和氯化氢等酸成盐而具有良好的水溶性。从活性和成药性来看，本发明具有很好的抗氧化、抗衰老的开发和应用价值。

技术领域

本发明涉及一类水飞蓟宾衍生物的合成方法及抗氧化、抗衰老用途。

背景技术

水飞蓟素为菊科草本植物水飞蓟的果实或种子中分离得到的一类黄酮木脂素类化合物, 主要由水飞蓟宾(化合物1)、异水飞蓟宾、水飞蓟宁等7种化合物组成。在水飞蓟素中，水飞蓟宾含量最高，占比50-70％，是主要活性成分。水飞蓟宾及其氧化产物2，3-脱氢水飞蓟宾(化合物2)有广泛的生物活性，如清除活性氧、抗脂质过氧化、预防和治疗心血管疾病、抗肿瘤等，目前水飞蓟宾临床主要用于护肝药。

但水飞蓟宾及其氧化产物水溶性差，而且有一定的细胞毒性，致使它在食品和药品领域中的应用受到极大的限制。我们研究设计合成了一种7位接有氨基侧链的2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物，这些衍生物中多个化合物相比水飞蓟宾有更好的抗肿瘤活性(专利号：201210179444.7一种2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其制备方法和用途)。

水飞蓟宾(1)、2，3-脱氢水飞蓟宾(2)及7-(吗啉-N-烷基)氧-2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物(3-5)

进一步研究中我们发现上述这些2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物中含有7-吗啉-N-烷氧基侧链的化合物(如化合物3-5)相比水飞蓟宾具有更低的细胞毒性、更强的抗氧化活性，并显示了较水飞蓟宾更好的延长果蝇寿命的作用。我们还发现通过水飞蓟宾和吗啉-N-烷基溴化物在碱性条件下的选择性亲核取代反应，仅一步反应即可获得上述7-(吗啉-N-烷基)氧-2,3- 脱氢水飞蓟宾衍生物，比文献报道的方法操作更简单、产率更高。

如表1所示，细胞增殖实验研究显示相对于水飞蓟宾(化合物1)及其氧化产物2,3-脱氢水飞蓟宾(化合物2)，上述7-(吗啉-N-烷基)氧-2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物(化合物 3-5)对人脐静脉内皮细胞具有更低的毒性，并且对活性自由基DPPH有更强的清除能力。

上述化合物3-5在100μM化合物存在下，人脐静脉内皮细胞存活百分率与它们对DPPH自由基的半数清除浓度(EC₅₀)的比值较高，如化合物3在100μM浓度下人脐静脉内皮细胞存活百分率与对DPPH自由基的半数清除浓度(EC₅₀)的比值分别是水飞蓟宾(化合物1) 及其氧化产物2,3-脱氢水飞蓟宾(化合物2)的7.18倍和31.6倍，说明用于抗氧化7-(吗啉-N-烷基)氧-2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物比水飞蓟宾及其氧化产物2,3-脱氢水飞蓟宾更加安全有效。

表1.化合物在100μM浓度下人脐静脉内皮细胞存活百分率和化合物对DPPH自由基的清除能力(EC₅₀，μM，EC₅₀指达到半数自由基DPPH清除的化合物浓度)及两者的比值