[发明专利]一种具有还原性响应的阿霉素聚前药纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明属于可降解医用高分子合成，抗癌药物缀合物设计制备领域，公开了一种具有还原性响应的阿霉素聚前药纳米胶束及其制备方法和应用。本发明采用甲基丙烯酸羟乙酯和4,4'‑二硫代二丁酸为基本原料，对阿霉素的氨基进行改性，引入二硫键基元，制备一类含有二硫键还原性响应的阿霉素前药单体DOXM，采用RAFT制备了聚前药两亲性分子PDMA‑b‑PDOXM。PDMA‑b‑PDOXM具有很高的载药量，并提高了药物的水溶性和稳定性。其中的二硫键使得药物载体到达肿瘤靶向部位之后响应肿瘤细胞还原性微环境，释放出小分子原药阿霉素，这不仅降低了药物毒性，还能在肿瘤细胞内智能释放抗癌药物。

技术领域

本发明属于可降解医用高分子合成，抗癌药物缀合物设计制备领域，特别涉及一种具有还原性响应的阿霉素聚前药纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

阿霉素(Adriamycin,DOX)又名1,4-羟基柔红霉素，1,4-羟基正定霉素，多索柔比星，羟基红比霉素，是一种蒽环类抗肿瘤抗生素，属周期非特异性药物，具有广谱抗肿瘤活性，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。阿霉素能成功抑制多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌等实体肿瘤。临床上常用作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药。其分子式为：C₂₇H₂₉NO₁₁，分子量为：543.52，CAS.NO.23214-92-8，其分子结构如下：

其作用机制可以简单描述为：阿霉素通过嵌入DNA碱基对之间，并紧密结合到DNA上，从而阻止DNA的合成，也可阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用，干扰转录过程，抑制RNA的合成，最终引起细胞凋亡。由于阿霉素存在半衰期短、靶向性差、水溶性差和毒副作用大等缺点，限制了它的进一步应用。为了提高阿霉素的水溶性，临床上常见的药物形式是盐酸阿霉素，但变成盐酸盐后，阿霉素的药效学功能大幅下降，从而给临床应用带来很大困难。因此研究如何提高阿霉素的长循环特性、靶向性和降低药物的毒副作用具有重要意义。

聚前药两亲性分子，指以抗肿瘤药物的前药基元为单体聚合得到的两亲性含有前药重复单元的高分子，且具有响应性控制释放药物的潜能是聚前药两亲性分子的基本特征。聚前药两亲性分子的载药量很高，并能通过响应肿瘤部位特殊的微环境实现药物释放的智能性，大大降低了对正常组织的毒副作用，并通过增加溶解度低或不溶于水的药物的水溶性，从而提高生物相容性来改善药代动力学。

通过对聚前药两亲性分子的可控分子自组装可以获得多种外貌的纳米粒子，即疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。疏水性的药物可包埋入疏水内核而亲水性的外壳能起到屏障和保护的作用。其中，具有适宜尺寸的纳米粒子可以有较好的“增强渗透滞留”(EPR)效应。EPR效应有利于纳米粒子穿透肿瘤缺损的血管内皮细胞进入肿瘤组织，长时间在肿瘤组织中蓄积和滞留，这使得纳米粒子具有一定的靶向性，以减少对正常组织的伤害。因此，将阿霉素改性为含有响应肿瘤微环境还原性条件下断裂二硫键的前药单体，经过高效聚合，得到两亲性的聚前药分子并通过自组装形成纳米粒子实现药物释放的靶向性和智能性，同时表现出良好的生物相容性，极大程度减轻了药物的毒副作用，有望为抗肿瘤领域提供更多的选择。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种具有还原性响应的阿霉素聚前药纳米胶束。

本发明再一目的在于提供上述具有还原性响应的阿霉素聚前药纳米胶束的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种具有还原性响应的阿霉素聚前药纳米胶束，其由以下方法制备得到：

(1)在溶剂、催化剂和脱水剂存在条件下，将含二硫键的羧酸单体和丙烯酸-2-羟乙基酯或甲基丙烯酸羟乙酯进行反应，得到含二硫键的单端官能化产物；