[发明专利]一种一氧化氮与顺铂共递送聚前药纳米粒子及其制备和应用

说明书

本发明属于医用高分子领域，公开了一种一氧化氮与顺铂共递送聚前药纳米粒子及其制备和应用。本发明利用对氯甲基苯乙烯和顺铂等原料制备释放一氧化氮及顺铂前药单体，利用“一步法”高转化率聚合后得到含两种前药重复单元的聚合物P(DMA‑co‑Pt‑co‑NO)。在肿瘤细胞还原性环境中，硝基响应GSH，释放出NO；四价铂响应GSH释放出顺铂，充分利用肿瘤微环境中高浓度GSH实现释药，并发挥NO对药物的促进作用。聚前药纳米粒子提高了药物的水溶性，稳定性并具有可控释放特征。

技术领域

本发明属于医用高分子领域，特别涉及一种一氧化氮与顺铂共递送聚前药纳米粒子及其制备和应用。

背景技术

一氧化氮(NO)是一种普遍存在细胞中自由基信号分子，广泛参与和调节各种生理病理过程，如血管扩张，神经信号转导，免疫应答，细胞凋亡和肿瘤发生与转移。正常生理状态下，机体可产生适当水平NO用于维持系统机能，非正常状态下要想发挥NO杀伤作用及降低耐药性作用则需要外源性补充NO，NO供体正是应临床需求而产生的。硝酸酯类是最常用的一氧化氮供体药物，相比S-亚硝基硫醇及偶氮烯鎓二醇盐类供体而言亚硝酸酯类具有较好的稳定性，且不受温度、光及pH影响。一般认为其发挥作用是通过与胞内巯基作用后形成S-亚硝基硫醇，同时释放出NO。

顺铂(Cisplatin,CDDP),以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物。其分子式为：Cl₂H₄N₂Pt，分子量为：300.05，CAS.NO.15663-27-1，分子结构如下：

其作用机制：顺铂在高氯环境下活性低，但进入低氯的细胞内液后活性增高，发生水合解离，形成活泼的带正电荷的水合配离子。该离子可与腺嘌呤、鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间、链内及蛋白质-DNA分子间交联，从而导致DNA复制和转录失败，抑制细胞有丝分裂，造成肿瘤细胞死亡。由于顺铂对正常组织具有严重的毒副作用，特别是急性肾毒性和慢性神经毒性；同时，许多肿瘤具有内在的耐药性和对顺铂产生获得性耐药性，导致疗效低下。因此，医学界一直致力于开发新的基于铂的抗肿瘤药物，能够降低顺铂不良反应，提高抗肿瘤效率。人卵巢癌细胞(A2780/DPP)、卵巢腺癌细胞(SKOV3/DPP)、人胃癌顺铂耐药株(SGC-7901/DPP)及人非小细胞肺癌(A549/DPP)均为常见耐顺铂的肿瘤细胞。

如何利用肿瘤细胞微环境，如肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽，即还原性环境实现两种药物释放同时又具备相互促进的药物载体甚少。因此，将对氯苯乙烯及顺铂改性为含有还原性环境可响应的前药单体，经过高效聚合，得到的聚前药纳米粒子可以解决上述问题。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种一氧化氮与顺铂共递送聚前药纳米粒子。

本发明另一目的在于提供上述一氧化氮与顺铂共递送聚前药纳米粒子的制备方法。

本发明再一目的在于提供上述一氧化氮与顺铂共递送聚前药纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种一氧化氮与顺铂共递送聚前药纳米粒子，其由以下方法制备得到：

(1)NO单体的制备：在溶剂存在条件下，将式I所示化合物和硝酸银发生反应，得到NO单体；

(2)顺铂前药单体的制备：将顺铂与双氧水在避光条件下反应制得氧化型顺铂中间体，然后在溶剂中将氧化型顺铂中间体和甲基丙烯酸酐进行反应，制得顺铂前药单体；

(3)一氧化氮与顺铂共递送聚前药纳米粒子的制备：在有机溶剂、引发剂及链转移剂存在条件下，将NO单体、顺铂前药单体和N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)进行聚合反应，即得一氧化氮与顺铂共递送聚前药高分子；