[发明专利]丁型肝炎病毒感染的治疗

说明书

异戊烯基转移酶抑制剂洛那法尼和CYP3A4抑制剂利托那韦用于联合治疗丁型肝炎病毒(HDV)感染。通过向患者口服施用治疗有效量的洛那法尼以及治疗有效量的CYP3A4抑制剂，持续至少30天，来治疗HDV感染。任选地，所述治疗包括预防性施用一或多种GI调节剂。

本申请是申请日为2015年5月1日、中国专利申请号为201580023585.1(国际申请号为PCT/US2015/028933)、发明名称为“丁型肝炎病毒感染的治疗”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请US62/151,349(提交于2015年4月22)、US61/987,315(提交于2014年5月1)、US62/044,766(提交于2014年9月2)以及US62/073,413(提交于2014年10月31)的优先权权益。每一前述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明提供用于治疗由丁型肝炎病毒(HDV)感染引起的病毒性肝炎的方法，因此涉及化学、药物化学、医学、分子生物学和药理学领域。

背景技术

丁型肝炎病毒(HDV)引起最严重的病毒性肝炎形式，并且没有有效的药物疗法(参见Lau,1999,Hepatology 30:546-549)。HDV经常表现为与HBV发生共同感染，且受到共同感染的患者相比于仅感染HBV的患者更可能死于病毒感染的并发症。目前可用的抗HBV药包括以下的核苷酸或核苷逆转录酶抑制剂：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、克拉夫定和替诺福韦。可利用α-干扰素疗法或利用聚乙二醇干扰素α-2a(单独或联合前述RT抑制剂之一)治疗HBV/HDV共同感染。

HDV大型delta抗原蛋白包含CXXX盒，使其成为由异戊烯基脂质法尼基转移酶催化(参见Glenn等,1992,Science 256:1331-1333,以及Otto和Casey,1996,J.BioI.Chem.271:4569-4572)的异戊烯基化的底物(参见Zhang和Casey,1996,Annu.Rev.Biochem.65:241-269)。由法尼基转移酶(FTase)催化的法尼基化是多种蛋白加工的必要步骤，并通过将焦磷酸法尼酯的法尼基基团转移至在有时被称为CAAX盒的结构基序中的蛋白的C-末端四肽处的半胱氨酸。法尼基化蛋白的进一步翻译后修饰，包括在所述CAAX盒的半胱氨酸处的蛋白水解裂解和半胱氨酸羧基的甲基化，通常在法尼基化之后发生。分子遗传实验证明了在大型delta抗原中的异戊烯基化部位的特定突变均阻止其异戊烯化和HDV颗粒形成(参见Glenn等,1992,supra；也参见Glenn等,1998J.Virol.72(11):93039306；也参见Bordier等,2002J.Virol.76(20):10465-10472.)。仍持续需要治疗HDV感染的药物。

发明内容

在一方面，本发明提供通过口服联合施用洛那法尼和CYP3A4抑制剂(例如，利托那韦或可比司他(cobicistat))来治疗HDV感染的方法。在一方面，本发明提供通过以约50mgQD或BID、约75mg QD或BID、或约100mg QD的剂量口服施用洛那法尼，联合以治疗有效量QD或BID施用利托那韦，或联合以治疗有效量BID或QD施用另一种CYP3A4抑制剂，来治疗HDV感染的方法。在一方面，本发明提供通过以至少约50mg QD或BID或至少约100mg QD或BID口服施用，联合以治疗有效量QD或BID施用利托那韦，或联合以治疗有效量BID或QD施用另一种CYP3A4抑制剂，来治疗HDV感染的方法。

在一实施方式中，接受洛那法尼-利托那韦联合治疗的患者以50mg/天至150mg/天(例如50mg/天，75mg/天，100mg/天或150mg/天)的每日剂量接受洛那法尼，并且以100mg/天至200mg/天(例如100mg/天或200mg/天)的每日剂量接受利托那韦。