[发明专利]PLAGL2及其在肝癌中的应用

说明书

本发明涉及PLAGL2基因及其在肝癌中的应用。包括提供PLAGL2抑制剂在制备抗肝癌药物中的应用，提供一种靶向PLAGL2基因的干扰RNA，包含所述干扰RNA序列的基因运载系统，包含所述PLAG2抑制剂的药物组合物等，同时还将PLAGL2用作检测肝癌疾病的蛋白质分子标记以及制备用于诊断和/或预后评估肝癌疾病的试剂盒等。本发明基于首次发现PLAGL2在肝癌组织中表达异常上调的研究成果，阐明了PLAGL2在肝癌发病机制中的临床意义，为开发PLAGL2作为肝癌治疗、检测、诊断、药物筛选靶点提供了广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种PLAGL2基因及其在肝癌中的应用。

背景技术

肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的诊断癌症类型之一，并且已被列为癌症相关死亡中第二大死亡原因。 肝癌治疗可选择方案主要取决于手术切除，肝移植或化学疗法，患者复发率高，且总体5年的生存率不尽如人意。由于术后复发以及肿瘤的远处转移，HCC患者的预后仍然不佳，然而导致HCC进展和转移的详细分子机制目前尚未完全阐明。

EGFR在40%-70%的人类肝癌样本中高表达，然而EGFR 在HCC中的确切作用机制尚不明确。EGFR抑制剂在晚期肝癌患者中作用有限，在二期临床试验中效果并不显著。EGFR抑制剂可引起肝细胞损伤并分泌促炎细胞因子，在炎症刺激下，EGFR阳性的Kupffer细胞生成IL-6以触发肝细胞增殖和肝癌的发生发展。胆碱激酶α（CHKA）的过表达通过促进EGFR/mTORC2复合物的形成，增强肝癌细胞对抗EGFR药物吉非替尼和厄洛替尼的耐药性。因此，抗EGFR药物在肝癌治疗过程中产生的耐药性问题亟待研究和解决，揭开肝癌化疗耐药的分子机制，寻找和发现参与肝癌化疗耐药的关键靶点，降低其毒副作用，就成为提高化疗敏感性的重要手段。

多形性腺瘤基因(Pleomorphic adenoma gene，PLAGL) 锌指蛋白家族成员包括PLAG1、PLAGL1、PLAGL2。PLAGL1是从染色体易位的多形性腺瘤组织中克隆得到的高表达基因，在70%的多形性腺瘤中异常激活并高表达，Kas等（Kas K,et al., Promoter swappingbetween the genes for a novel zinc finger protein and β-catenin inpleiomorphic adenomas with t (3; 8)(p21; q12) translocations,Nat Genet,1997,15(2)）通过分离鉴定得到两种与PLAG1序列高度同源的编码C2H2锌指蛋白，即其家族成员PLAGL1和PLAGL2。PLAG1、PLAGL1和PLAGL2组成多形性腺瘤基因家族，以核蛋白转录调节因子的形式在调节细胞正常生理功能和多种疾病的发生发展方面发挥重要的调控作用。一些证据表明，PLAGL2与多种癌症的发展高度相关，例如PLAGL2在肺腺癌的发展中具有病理作用。研究还表明，PLAGL2与胃肠道癌的发生，发展和预后相关。此外，最近的研究结果表明，PLAGL2可以通过诱导G1向S的转变来调节肌动蛋白的细胞骨架结构，细胞迁移以及增加细胞增殖，并与白血病融合蛋白Cbfb-SMMHC协同作用促进急性髓细胞白血病（AML）的发展。但是，PLAGL2参与细胞周期调控的分子机制尚不清楚。PLAGL2在肿瘤的发生发展过程中的作用及其潜在的致癌机制目前研究还很少，PLAGL2基因及其表达产物与肿瘤的关系在学术界尚存在争议，尚未有研究发现PLAGL2基因在肝癌中的作用并基于此开发PLAGL2作为肝癌治疗、检测、诊断、药物筛选靶点的相关应用。

发明内容

为改善现有技术中存在的问题，本发明的第一方面，提供PLAGL2抑制剂在制备抗肝癌药物中的应用，所述PLAGL2抑制剂为降低肝癌细胞中PLAGL2表达水平或者阻断肝癌细胞中PLAGL2作用通路的分子或制剂。

根据本发明的实施方案，所述降低肝癌细胞中PLAGL2表达水平的分子或制剂包括HIF1/2α抑制剂，例如BAY872243、 PT2385。