[发明专利]一种小粒度普瑞巴林及其制备方法

说明书

本发明公开了一种小粒度普瑞巴林的制备方法，将普瑞巴林粗品精制的降温过程严格划分为不同阶段，控制不同阶段的降温速度和保温时间，能够稳定获得特定粒径范围的普瑞巴林原料药。本发明制备的普瑞巴林成品粒度适中，收率高，纯度好，满足制剂需求。制备过程中不需要加入晶种，既省去了对晶种的处理操作，也可避免中途开罐操作的危险，操作方便，安全性高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种小粒度普瑞巴林及其制备方法。

背景技术

普瑞巴林是一种新型的电压门控钙离子通道辅助亚基阻滞剂，用于治疗糖尿病性外周神经性病变或脊髓损伤导致的神经疼痛，带状疱疹后神经疼、纤维肌痛和成人患者部分性癫痫发作的辅助治疗。

由辉瑞(Pfizer)研发，结构式如下，分子式为C₈H₁₇NO₂，化学名：(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，化学文摘(CAS)号为148553-50-8。

普瑞巴林2004年7月获欧洲EMA批准上市，2004年12月30日获美国FDA批准上市，商品名为2010年7月12日获得SFDA批准在中国上市，商品乐瑞卡，通用名普瑞巴林胶囊。2018年10月，普瑞巴林治疗纤维肌痛新适应症的上市申请获得国家药品监督管理局批准。普瑞巴林自上市以来一直保持稳步增长的状态，2018年Lyrica全球销售额49.7亿美元。普瑞巴林胶囊内容物以普瑞巴林为活性成分，以乳糖一水合物、玉米淀粉和滑石作为非活性成分，混匀后直接灌装胶囊，其中普瑞巴林原料药占比70％以上。

基于制剂工艺的考虑，原料药的粒度分布与制剂的产品质量(尤其是溶出度和含量均匀度)和制剂工艺过程的重现性及生产可行性密切相关，因此在原料药的生产中，粒度是其一项不可或缺的指标。一方面，制剂产品的含量均匀度、制剂工艺的重现性和生产可行性取决于原辅料混合颗粒的流动性和可压性。一般情况下，颗粒的粒度越大，流动性越好，可压性通常也会越好，胶囊填充过程生产速度快、重现性好、产品含量均匀度高。由于普瑞巴林胶囊处方中原辅料混合颗粒中的原料药占比在70％以上，因此原料的粒度分布起到了决定性作用。另一方面，制剂的溶出行为与原料的粒度分布密切相关，粒度增大溶出变慢。外周神经性病变或脊髓损伤导致的神经疼痛、带状疱疹后神经疼、纤维肌痛等疼痛，病情顽固，疼痛程度高，患者难以忍受，严重影响患者的工作和生活。普瑞巴林作为针对此类疼痛的治疗药物，自然需要快速溶出起效。因此，将原料药粒径控制在既不影响流动性和含量均匀性，又能保障药物迅速溶出的合理范围内，对于色瑞替尼胶囊剂的制备有重要意义。

参照现有技术，本申请发明人在研制普瑞巴林胶囊剂的过程中对普瑞巴林原料药的粒径进行了探讨，发现，当其粒径D90在100μm以下时，流动性差，难以与辅料组分混合均匀，导致所得胶囊剂的含量均匀度不佳；当粒径D90在450μm以上时，原料溶出较慢，相应制剂30min溶出仅80％左右；D90在100-350μm范围内，原料药整体性能最佳，能满足制剂需求。

现有技术制备的普瑞巴林原料颗粒往往较大，平均粒径D50约700-1000μm。如要制备小颗粒普瑞巴林，需要将大颗粒产品经多次粉碎、过筛才能达到制剂所要求的小粒度范围。例如CN105434395A使用D50粒径为180μm～220μm、D90粒径为250μm～280μm普瑞巴林原料制备普瑞巴林胶囊，其控制粒径的方法是将普瑞巴林原料粉碎后在摇摆颗粒机上过30目筛，之后再过60目筛网和80目筛网。然而，繁琐的粉碎和过筛不但耗时长、效率低，而且操作不便，不利于工业化大生产。本申请发明人根据该文献的记载对普瑞巴林原料进行粉碎处理，发现粉碎筛分的收率仅90.0％-95.0％左右，三步过筛会造成原料药的极大浪费。因此，急需开发高效的小颗粒普瑞巴林制备方法。