[发明专利]一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂：由下述重量份的原料组成：硫酸长春新碱100～500份，尼莫地平500～30000份，载体2500～40000份，附加剂2～2000份；并对硫酸长春新碱、尼莫地平、载体的粒径分别进行了限定；并且附加剂的附加颗粒按重量计至少98％粒径低于50μm。本发明还提供该吸入粉雾剂的制备方法，包括‑：将硫酸长春新碱、尼莫地平与附加剂进行微粉化处理；将载体与附加剂进行粒径处理；将微粉化药物进行分散调控；将微粉化药物、载体颗粒与附加剂进行混合；将混合物用微量胶囊充填剂充填于3号深色植物胶囊中，制得粉雾剂胶囊。本发明能增强抗癌疗效，减轻VCR的毒副作用和提高生物利用度。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂，尤其是抗肿瘤组合物吸入粉雾剂及其制备方法。

背景技术

肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，组织细胞在基因水平上失去对生长的正常调控，导致其异常增生而形成的新生物，成为常见的慢性疾病。一般将肿瘤分为良、恶性两大类。据世界卫生组织报告，2018年全球新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万，全球癌症负担进一步加重。75岁以前，发生癌症的累积风险为21.4％，死于癌症的风险是17.7％，而五年生存率，即患病5年后仍存活的人数估计能达到4380万。据估计，2018年中国有428.5万新发癌症病例，其中死亡率占66.86％。肿瘤的病因、发病机制、临床症状以及患者的身体状况均十分复杂，单一的治疗方法效果并不理想，需要合理的、有计划的联合应用多种治疗手段(化学、放射、免疫、手术、中药、心理)进行综合治疗。目前临床上广泛使用的化疗药物虽然具有高效、特异性强等特点，但其毒性、耐药性等问题限制了临床上的应用。为达到增强抗癌作用、减轻毒副作用、防止或延迟产生耐药性等目的，通常联合使用不同药理作用机制的抗肿瘤药组成联合化疗方案，杀灭肿瘤细胞或干扰其生长和代谢。

长春新碱(vincristine,VCR)是从夹竹桃科植物长春花中提取出来的具有强抗肿瘤活性的二聚吲哚类生物碱，通过影响肿瘤细胞微管蛋白装配、干扰有丝分裂中纺锤体的形成而使细胞生长停滞于分裂中期，临床上用于治疗诸如急性白血病、急性和慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、尤文肉瘤等，疗效较好。游离长春新碱为片状结晶，极不稳定，因此常用其硫酸盐。药代动力学表明，VCR口服吸收差，需静脉给药。静注后迅速分布于各组织，同时浓集于神经细胞较血细胞多，故神经毒性重，但是很少透过血-脑屏障，且VCR静脉反复注药可致血栓性静脉炎，注射时漏至血管外可造成局部坏死。因VCR治疗毒性大，不能大剂量用于肿瘤治疗，目前临床上多采用联合用药的方法来降低VCR的毒性、提高其抗癌疗效。

尼莫地平是属于二氢吡啶类的钙通道阻滞剂(calcium channel blockers,CCB)，能选择性作用于脑血管平滑肌，呈脂溶性，易通过血-脑脊液屏障，与中枢神经的特异受体结合，扩张脑血管，增加脑血流量，临床上用于治疗诸如缺血性脑血管病、偏头痛、脑血管痉挛等。李定国等(李定国，王秀玲.抗癌药物与钙拮抗剂合用对体外人胃癌细胞的影响.胃肠病学和肝病学杂质，1998,7(1)：63)研究表明，无毒剂量的维拉帕米等钙拮抗剂与低浓度VCR合用时，可使其抑制胃癌细胞增殖的作用增强2.7～7.5倍。另有研究表明，尼莫地平能阻断或防止肿瘤细胞与血小板的交互作用和聚合作用，显著降低癌细胞的代谢，阻止癌细胞的扩散。药代动力学表明，尼莫地平口服吸收迅速，在肝脏有较显著的首过效应，生物利用度仅为5％～10％，故口服量需是静注量的约10倍才能达到同等血药浓度。尼莫地平通常耐受性好，口服常见的心血管系统不良反应是低血压，其发生与剂量相关，还有胃肠道系统、呼吸系统、中枢神经系统等不良反应，而静注可出现静脉炎。

总的来说，现有技术普遍存抗癌疗效不够，VCR的毒副作用大和生物利用度低的问题。

发明内容

本发明一方面要解决的技术问题是提供一种抗肿瘤组合物吸入粉雾剂，该粉雾剂有效增强抗癌疗效，减轻VCR的毒副作用和提高生物利用度。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：