[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼有关物质B的合成方法

说明书

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼有关物质B的合成方法，该方法以盐酸帕洛诺司琼USP杂质E为原料，先溶解在溶剂中，然后加入氧化剂，并在一定温度下搅拌反应一定时间，得到粗品后通过纯化，获得盐酸帕洛诺司琼有关物质B。该合成方法制备的盐酸帕洛诺司琼USP杂质B，其HPLC纯度达到99％以上，而且反应条件温和、后处理步骤简单、操作安全稳定，成本较低，产物收率达到60％以上。本发明制备的盐酸帕洛诺司琼USP杂质B能够作为盐酸帕洛诺司琼药物成品检测的杂质标准品，有利于对药物成品中该杂质的定量和定性，从而提高盐酸帕洛诺司琼药物的质量控制。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼有关物质B的合成方法。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼，是瑞士Helsinn公司研发的选择性5-羟色胺受体拮抗剂。2003年7月 25日，获美国FDA批准，用于预防中至高度呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，具有疗效高、毒副作用小、半衰期长(约40h)、用量剂量小、与受体的亲和力是其他5-羟色胺受体拮抗剂的100多倍等特点，其结构式如下所示：

从盐酸帕洛诺司琼的结构式可以看出，其有两个手性中心，即四个光学异构体：S.S、S.R、 R.R和R.S型异构体，其中S.S型异构体具有生物学效应，另外三个异构体无活性。关于盐酸帕洛诺司琼有关物质的研究中，美国药典中规定了6种杂质的检测，分别为：盐酸帕洛诺司琼有关物质B、盐酸帕洛诺司琼有关物质B、盐酸帕洛诺司琼有关物质C、盐酸帕洛诺司琼有关物质D、盐酸帕洛诺司琼有关物质E以及盐酸帕洛诺司琼对映异构体。其中，盐酸帕洛诺司琼有关物质E即为盐酸帕洛诺司琼USP杂质E，根据目前公开发表的文献，其合成路线如下：

而盐酸帕洛诺司琼有关物质B即为盐酸帕洛诺司琼USP杂质B，该盐酸帕洛诺司琼USP杂质B属于盐酸帕洛诺司琼USP杂质E的进一步氧化降解产物，目前尚无文献报道其制备方法。在合成盐酸帕洛诺司琼的过程中可能会产生该杂质。

药品质量直接关系到患者的健康和生命安全，关乎着社会医疗安全问题，是药品安全性、有效性及稳定性的前提保证。杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。盐酸帕洛诺司琼在合成过程，不可避免会产生上述杂质，由此可能残留到盐酸帕洛诺司琼终产品中，进而影响产品质量。故，提供单一纯度较高的盐酸帕洛诺司琼有关物质B的合成方法用于在盐酸帕洛诺司琼的工艺研究和产品质量控制有着非常重要的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的不足，而提供一种盐酸帕洛诺司琼有关物质B的合成方法，该方法合成步骤简单，反应条件温和，产物纯度达到99％以上，为盐酸帕洛诺司琼药物的质量控制提供杂质对照品。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

提供一种盐酸帕洛诺司琼有关物质B的合成方法，该盐酸帕洛诺司琼有关物质B为盐酸帕洛诺司琼USP杂质E经氧化后产生的产物，其CAS号为1021456-82-5，结构式如下：

所述盐酸帕洛诺司琼有关物质B合成方法，包括以下步骤：

步骤a、将帕洛诺司琼溶解在溶剂中，加入氧化剂，在一定温度下搅拌反应一定时间，得到粗品盐酸帕洛诺司琼有关物质B；

步骤b、将所述粗品盐酸帕洛诺司琼有关物质B通过纯化后，得到纯品盐酸帕洛诺司琼有关物质B。

具体合成路线如下所示：

上述技术方案中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇和乙醇中的任意一种。

上述技术方案中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧苯甲酸。