[发明专利]一种治疗前列腺癌的药物组合物

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，具体公开了一种治疗前列腺癌的药物组合物，特别是一种醋酸阿比特龙软胶囊，将醋酸阿比特龙溶于脂肪酸甘油酯、少量雌性激素和少量表面活性剂中，使成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。本发明公开的软胶囊制剂，显著提高了醋酸阿比特龙的溶出度和生物利用度，不使用有机溶剂，安全性高，制备工艺简单，操作方便，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种治疗前列腺癌的药物组合物。

背景技术

醋酸阿比特龙是一种口服的CYP17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶-CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌。其结构式为：

醋酸阿比特龙为亲脂性化合物，易溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷，特别是醇类；20℃在pH＝2-12条件下几乎不溶于水；微溶于0.1N的盐酸，BCS分类属于四类，为低溶解度、低渗透性药物，口服吸收的生物利用度极低，因此，在制剂研究时提高其溶出度及生物利用度是本发明的关键。

现有技术一般通过提高醋酸阿比特龙溶出度的方法来提高其生物利用度。常用的提高醋酸阿比特龙溶出度的方法有微粉化技术、固体分散体技术以及加入大量的表面活性剂等。CN102743393A将醋酸阿比特龙与亲水性辅料按比例进行粉碎，原料药的粒径为10-30μm，以提高该药物的溶出度及生物利用度；但即使粉碎至此，药物溶出度提高仍有限，在pH＝4.5的添加表面活性剂的介质中15min溶出仅有60％，且生物利用度较低。CN103070828A将微粉化技术和固体分散体技术相结合，制备了一种含有醋酸阿比特龙和聚维酮的固体分散体，但该固体分散体制备方法复杂繁琐，用到有机溶剂氯仿，不利于生产和工人的保护，且溶出度有限，在pH＝4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出64％，生物利用度较低。CN106913539A将醋酸阿比特龙、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，减压干燥除去有机溶剂，干燥物与填充剂、崩解剂混合，然后加入润滑剂混合，压片；虽然15min可以完全溶出，但仍然使用了大量有机溶剂，不利于劳动保护。CN102961358A制备液体胶囊，内容物包括醋酸阿比特龙、溶剂，抗氧化剂，单脂肪酸甘油酯；处方成分和制备工艺较为复杂，制备过程需要进一步加热，降低了药物稳定性，且抗氧化剂本身存在毒性问题，影响用药安全性，也无法解决药物生物利用度的问题。

CN109846826A公开了一种醋酸阿比特龙柔性脂质体，可提高醋酸阿比特龙的溶解度和跨膜转运，增加渗透性，从而提高醋酸阿比特龙口服吸收的生物利用度；但该脂质体的制备过程中需要用到有机溶剂，制备工艺复杂、耗时长、不利于工业化大生产，生物利用度仍不高。

总体而言，目前醋酸阿比特龙的制剂，存在药物溶出慢、生物利用度低、制备过程中大量使用有机溶剂，影响用药安全性等问题。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人提供了一种治疗前列腺癌的药物组合物，包含醋酸阿比特龙、雌激素、表面活性剂和其他药学上可接受的辅料，其剂型可以是胶囊剂、片剂、散剂、膜剂、包衣剂。雌性激素为脂溶性的皮质激素，易在机体脂肪组织中聚集，可与细胞膜受体更好的结合，使药物更好的发挥疗效。发明人经过试验，雌激素加入到醋酸阿比特龙的口服制剂中，均可提高其生物利用度。

软胶囊由于自身剂型的优势，生物利用度最高。因此，本发明尤其提供了一种治疗前列腺癌的软胶囊，包含醋酸阿比特龙、脂肪酸甘油酯、雌性激素和表面活性剂。在软胶囊中加入脂肪酸甘油酯，可以刺激胆汁囊泡收缩，提高小肠中的胆汁盐、磷脂、胆固醇浓度，提高体内溶出度和溶解度，延长在胃肠滞留时间，刺激淋巴转运，减少代谢影响，提高生物利用度；加入雌激素，不仅可以显著提高醋酸阿比特龙的生物利用度，还可以保护药物的生物活性、增加脂溶性，提高药物的稳定性；表面活性剂的加入，可以在一定程度上促进药物在体内的溶出和释放，进一步提高醋酸阿比特龙的生物利用度。

所述的治疗前列腺癌的药物组合物，具体通过以下技术方案实现：