[发明专利]一种抗炎化合物及其制法和用途

说明书

本发明公开了一种抗炎化合物及制法和用途，属于药物技术领域。本发明的如式I所示的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，其具有良好的抗炎活性。本发明提供的式I手性化合物的制备方法，包括将式Ⅱ化合物在酸性条件下氧化制得式I手性化合物。本发明提供了式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物在制备预防或者治疗炎症疾病药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种不饱和吡咯烷酮类的抗炎化合物及其制法和用途。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)是一种噻吩并吡啶类衍生物，其本身为无活性的前体药物，原型药在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P糖蛋白调控，其中85％通过经羧酸酯酶(CES1)转化为无活性羧酸衍生物经肠道排出体外，15％进入血液循环在肝脏细胞色素P450酶系作用下代谢为氧吡格雷，并进一步被氧化为有活性的氯吡格雷的硫醇衍生物(R-130964)。即其代谢分两个阶段，第一阶段：氯吡格雷由CYP1A2(约占36％)、CYP2B6(约占19％)、CYP2C19(约占45％)等代谢为无活性的2-氧-氯吡格雷；第二阶段：2-氧-氯吡格雷进一步代谢为有活性的硫醇衍生物(R-130964)。

因为氯吡格雷存在必须经历2步代谢过程才能生成活性物，起效缓慢，可能延误病情的局限，专利CN104245707A针对该问题提出了一种以其初级代谢产物氧吡格雷作为药物的方案。氧吡格雷具有2种光学异构体，根据另一些已知文献的报导，这两种光学异构体中仅有一种是能够产生活性代谢物的。在此基础上，专利CN104245707A公开了一种基本上纯的光学异构体(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷作为优选的抗血栓药物。

发明内容

本发明的发明人在对(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷后续研究中，惊奇的发现，(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷原料在放置及制剂研究过程中必然会氧化产生氧化产物为式Ⅰ化合物，我们对该杂质研究后发现，偶然发现大鼠连续多次给药后会产生稀便，再深入研究，偶然发现该化合物具有抗炎免疫作用。

目前治疗效果好的新型抗炎药物仍是临床上未能满足的需求。我们偶然发现此化合物具有较好的抗炎活性，这为开发一类全新结构的抗炎药物提供了可能。

本发明的目的之一在于，提供一种如式I所示的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物。

本发明的目的之二在于，提供式I的手性化合物的制备方法。

本发明的目的之三在于，提供式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物在制备预防或者治疗炎症疾病药物中的用途。

本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的式I的手性化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物：

本发明的技术方案中，所述的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐和琥珀酸盐。

本发明提供了式I的手性化合物的制备方法，包括将式Ⅱ化合物在酸性条件下氧化制得式I手性化合物：

具体地，所述酸选自无机酸或有机酸。

优选地，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸中的任意一种或几种。

优选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、乳酸、天门冬氨酸、枸橼酸中的任意一种或几种。

本发明的实施例中，该制备方法包括式Ⅲ化合物经手性柱拆分制得式Ⅱ化合物和式Ⅳ化合物：