[发明专利]一种膦酸酯二肽类化合物及其应用

说明书

本发明公开了涉及有机化学技术领域中的一种膦酸酯二肽类化合物，其结构通式为：该化合物可应用于治疗和/或预防肿瘤的药物中，以及可应用于治疗和/或预防细菌感染的药物中。

技术领域

本发明涉及有机化学领域，具体为一种膦酸酯二肽化合物及其应用。

背景技术

世界卫生组织统计数据表明：虽然医疗水平不断提高，但全球肿瘤发病率和死亡率仍然居高不下，在发展中国家尤为突出，肿瘤正成为新世纪威胁人类健康的头号杀手。因此，寻找新颖结构类型的抗肿瘤候选化合物具有重要意义。

前期，课题组设计合成了系列含一个氨基酸片段的膦酸酯衍生物进行抗肿瘤活性研究(申请公布号：CN105503947A；授权公告号：CN105503947B)，结果表明，该类衍生物具有潜在抗肿瘤活性，部分化合物对肿瘤细胞A-549、SGC-7901、EC-109有较好的增殖抑制作用。其中，天然的L-构型氨基酸衍生物较D-构型的氨基酸衍生物对所测肿瘤细胞有更好的增值抑制作用；抗肿瘤活性较好的化合物大多含有氟原子。值得进一步结构改造、优化和抗肿瘤研究。

发明内容

本发明在前期研究工作(申请公布号：CN105503947A；授权公告号：CN105503947B)的基础上，根据现代药物设计理念与有机合成技术，设计合成一种膦酸酯二肽类化合物进行抗肿瘤活性测试。结果表明：虽然部分化合物的抗肿瘤活性明显优于前期化合物，但是，未达到发明者预期的抗肿瘤活性；为了扩大研究和应用范围，进一步尝试该类化合物的抗菌活性筛选，发现部分化合物具有潜在抗菌活性。

本发明的主要目的在于提供膦酸酯二肽类化合物，如通式Ⅲ所示：其中，R为1～3个取代基，独立地选自F、Cl、Br、I、NO₂、OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；

R₁和R₂相同或不同，R₁为H或C1-C5烷基或苯基或含N、O、S的5～10元杂环基；R₂为H或C1-C5烷基或苯基或含N、O、S的5～10元杂环基。

与R₁和R₂直接相连的碳原子若为手性，则R₁和R₂为R或S构型。

本发明中的“烷基”是指直链或支链烷基；“苯基”是指无取代或有取代苯基；“杂环基”是指芳香性单杂环或稠杂环和非芳香性单杂环或稠杂环。

本发明通式Ⅲ所述膦酸酯二肽类化合物可用于治疗和/或预防肺癌、食管癌及胃癌。

本发明通式Ⅲ所述膦酸酯二肽类化合物可用于治疗和/或预防金黄色葡萄球菌(S.aureus)。

本发明通式Ⅲ所述膦酸酯二肽类化合物可用于治疗和/或预防耐喹诺酮金黄色葡萄球菌(QRSA)。

本发明通式Ⅲ所述活性膦酸酯二肽化合物可与临床用抗肿瘤药物或与抗肿瘤活性成分组合使用。

本发明通式Ⅲ所述活性膦酸酯二肽化合物可与临床抗菌药物或与抗菌活性成分组合使用。

下面的合成路线描述了本发明通式Ⅲ化合物的制备，为有机化学领域的常规和熟知方法。

反应条件：a.Et₃N；b.EDCI/HOBt；c.NaOH；d.EDCI/DMAP；e.CH₃OH,CH₃COCl

部分通式Ⅲ中膦酸酯二肽类化合物的名称如下：

化合物Ⅲ-1：O,O'-二乙基(α-苯基-α-(L-丙氨酰-L-苯丙氨酰氧基))甲基膦酸酯；

化合物Ⅲ-2：O,O'-二乙基(α-(2-氟苯基)-α-(L-丙氨酰-L-苯丙氨酰氧基))甲基膦酸酯；