[发明专利]一种芳香环类化合物用于抑制赖氨酰tRNA合成酶的用途

说明书

本发明提供了芳香环类药物在抑制赖氨酰tRNA合成酶方面的应用。具体地，本发明提供了式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐作为赖氨酰tRNA合成酶抑制剂，用于制备治疗与赖氨酰tRNA合成酶的活性或表达量相关的疾病或病症的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地，本发明涉及芳香环类药物及其在抑制赖氨酰tRNA合成酶方面的应用。

背景技术

氨酰tRNA合成酶(aaRS)催化氨基酸和相应的tRNA的氨酰化反应，合成蛋白质翻译的重要原料：氨酰tRNA。该反应的特异性直接决定了遗传信息翻译的准确性。每一种参与蛋白质生物合成的氨基酸都需要一个特定的aaRS来对它进行催化。因此，每一种aaRS对于蛋白质翻译过程都是必不可少的。aaRS早已被认为是研究新型抗生素的优良平台。它们不仅仅存在于细胞质中，还存在于一些可以进行蛋白质合成的细胞器之中，比如，线粒体，叶绿体，或者顶质体(存在于疟原虫等原虫中)。aaRS家族在细菌中为抗生素研发提供了大约20个不同的靶点。而在真核病原微生物中提供了大约双倍多的靶点，比如，疟原虫中有37个不同的aaRS(包括细胞质，线粒体和顶质体aaRS)。

疟疾是一种由疟原虫引起的急性传染病，多由蚊子叮咬传播。虽然青蒿素衍生物等药物的联合用药可以有效地治疗疟疾，但是近年来在柬埔寨西部和泰国西部等地区发现出现了对这些治疗耐药的情况。在这些地区发现了具有多重耐药性的疟原虫，对青蒿素的敏感性降低，被称为“超级疟疾”。如不能得到有效控制，“超级疟疾”可能会进一步扩散传播。疟疾仍是世界上最主要的致死病因之一，疟原虫对青蒿素类抗疟药物产生抗药性是当前全球抗疟面临的最大技术挑战。

同时，尽管目前已经有多种抗生素药物，但抗生素的滥用加速了细菌耐药性的产生。具有耐药能力的细菌经过不断的进化与变异，获得了针对不同抗菌药物耐药的能力，这种能力在斗争中不断强化，细菌逐步从单一耐药到多重耐药甚至泛耐药，最终成为耐药超级细菌。这类细菌能对现有抗生素有强大的抵抗作用。目前引起特别关注的超级细菌主要有：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、万古霉素肠球菌(VRE)等等。由于大部分抗生素对其不起作用，超级细菌对人类健康已造成极大的危害。

因此，迫切需要研发新的作用靶点的新型抗生素。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够直接靶向赖氨酰tRNA合成酶的小分子化合物具有作为新型抗生素的药用价值。

本发明的第一方面，提供了一种如下式所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，

其特征在于，用于：

(a)制备治疗或预防赖氨酰tRNA合成酶的活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物；

(b)制备治疗或预防抑制感染性疾病的药物组合物；

(c)制备选自下组的农林用品：除草剂、杀菌剂或杀虫剂。

在另一优选例中，所述的感染性疾病是由选自下组的病原体导致的疾病：病毒、细菌、真菌、寄生虫、疟疾。

在另一优选例中，所述的感染性疾病是炎症。

在另一优选例中，所述的感染性疾病选自下组：真菌性皮肤病、疟原虫感染的寄生虫病。

在另一优选例中，所述的疟原虫为红内期恶性疟原虫。

本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括(a)活性成分，所述活性成分包括如下式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐：

以及(b)药学上可接受的载体；